Комбинированные препараты для лечения гипертонии – список эффективных лекарств

Купить хорошее лекарство от повышенного давления непросто. Фармацевт в аптеке поможет редко, сразу отправляет к врачу. Неужели так трудно порекомендовать надежный препарат по приемлемой цене? Попробуем разобраться в видах препаратов и принципах их приема.

Сдайте все необходимые анализы со скидкой от 10% до 25% по промокоду «МОЕЗДОРОВЬЕ».  Посетите один из множества удобно расположенных медофисов KDL https://bit.ly/3gIM9wP или бесплатно вызовите медсестру для забора биоматериала с помощью инновационной лабораторной службы LifeTime https://bit.ly/3yd9Pj2

Гипертония

Мало кто в наше время ничего не слышал о гипертонии, или повышенном давлении. Это неудивительно – ведь в современном мире каждый третий взрослый человек сталкивается с этой проблемой и вынужден искать пути её решения.

Артериальное давление считается повышенным, если его величина 140/90 мм рт. ст. или выше, независимо от возраста человека.

Чаще всего повышение давления – это самостоятельное заболевание, которое называют гипертонической болезнью.

Но иногда гипертония – это симптом какого-то другого заболевания (например, болезней почек, щитовидной железы, надпочечников). В этом случае помимо снижения цифр нужно лечить основное заболевание.

Симптомы

О повышении давления могут говорить такие симптомы, как:

• головные боли;
• головокружения;
• «мушки» перед глазами;
• неприятные ощущения в области сердца.

При появлении любого из них стоит измерить своё артериальное давление. Если оно выше нормы – нужно позаботиться о его снижении.

А бывает ли так, что человека ничего не беспокоит, но его давление повышено? К сожалению, такие случаи не редкость. Именно поэтому так важно контролировать своё давление даже при нормальном самочувствии.

Многие ошибочно думают, что если нет симптомов, то снижать давление не нужно.

Действительно, зачем пить таблетки, если чувствуешь себя хорошо? Увы, частота осложнений гипертонии не зависит от того, чувствуете вы её или нет.

Гипертония может вызывать серьезные осложнения.

Грозные осложнения:

• инфаркт миокарда;
• инсульт;
• почечная недостаточность.

Чем выше давление, тем больше риск их развития.

Лечение

Средства для снижения давления нужны почти всем пациентам с гипертонией. На начальной стадии болезни, при незначительном повышении давления, иногда удаётся привести показатели в норму изменением образа жизни (диета, снижение веса, борьба со стрессами, физическая активность).

Но большинство пациентов всё же нуждаются в постоянном приёме лекарств. Если лечение прекратить, то высокое давление, а вместе с ним неприятные симптомы, риск осложнений возвращаются. При лечении очень важен контроль уровня давления и ведение пациентом дневника, в котором фиксируются его показатели.

Это позволяет подобрать оптимальное лечение, точно оценить его эффект.

В наши дни создано большое количество лекарств, снижающих давление. Рассмотрим основные группы этих лекарств.

Ингибиторы АПФ

• Энап;
• Диротон;
• Престариум А;
• Хартил.

Они подавляют (ингибируют) один из ферментов, участвующих в повышении давления, часто используются как лекарства первого выбора при начале лечения гипертонии.

Преимущества этой группы:

• не влияют на частоту пульса (могут назначаться при любых его показателях);
• не вызывают повышения уровня холестерина и сахара в крови;
• при сахарном диабете и хронических болезнях почек они не только снижают давление, но и предупреждают развитие почечной недостаточности;
• эти лекарства также эффективны при хронической сердечной недостаточности.

А вот беременным (или планирующим беременность) женщинам эта группа не подойдет – она может оказать негативное влияние на плод. Также, иногда, на фоне приёма этих лекарств, появляется сухой кашель. Если он сильно беспокоит пациента – необходима замена на средство из другой группы.

Ингибиторы АПФ не подходят беременным, т.к. негативно влияют на плод.

Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА).

• Лозап;
• Вальсакор;
• Апровель;
• Эдарби.

Их механизм действия близок к лекарствам предыдущей группы, но блокирует процесс на другом уровне. В целом они имеют те же свойства, что ингибиторы АПФ. Их часто назначают, если при приеме ингибиторов АПФ развивается сухой кашель, поскольку данная группа не имеет такого побочного эффекта.

Бета-блокаторы

• Конкор;
• Беталок;
• Небилет.

Снижают давление, действуя на бета-адренорецепторы сердца и сосудов. Помимо снижения давления, эти лекарства урежают пульс.

Предпочтительны при склонности к частому сердцебиению, а вот при исходно редком пульсе их принимать не рекомендуется.

При подборе дозы и лечении обязателен контроль пульса (он должен быть не реже 50 ударов в минуту).

Их рекомендуют также использовать при сочетании гипертонии с ишемической болезнью сердца или хронической сердечной недостаточностью. А при сочетании с бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), следует использовать их с осторожностью – возможно усиление бронхоспазма.

Антагонисты кальция

Снижают давление за счёт воздействия на кальциевые каналы клеток. Их можно использовать при сочетании гипертонии с бронхиальной астмой, ХОБЛ, сахарным диабетом, болезнями почек.

Дилтиазем, Верапамил, Изоптин (продленная форма) – также урежают пульс и могут использоваться как альтернатива бета-блокаторам.

Кордафлекс, Нормодипин, Леркамен – не урежая пульс, оказывают сосудорасширяющее действие. Они особенно эффективны при повышении диастолического («нижнего») давления.

Диуретики

• Гипотиазид;
• Индапамид;
• Арифон-ретард;
• Индапамид-ретард.

Выводят из организма избыток воды и натрия. Особенно актуальны для людей, имеющих отёки или признаки сердечной недостаточности. У индапамида продленного действия наименее выражен мочегонный эффект и минимум побочных проявлений, но при этом он хорошо стабилизирует давление.

Диуретики подходят людям с признаками сердечной недостаточности.

С осторожностью эту группу следует использовать при повышении уровня сахара и мочевой кислоты в крови.

Препараты центрального действия

Снижают давление, действуя на рецепторы в головном мозге. Как правило, их добавляют к комбинациям других лекарств, если не удается достичь необходимого эффекта.

Комбинированные средства

При лечении гипертонии нередко используют комбинации из нескольких действующих веществ. По данным исследований, применение комбинаций более эффективно, чем просто повышение дозы препарата, и вызывает меньше побочных явлений.

Многие лекарства при совместном применении дополняют и усиливают эффект друг друга. Именно поэтому создано множество комбинированных препаратов, когда в одной таблетке содержатся сразу 2, а иногда и три лекарства.

Их приём одновременно эффективен и очень удобен.

Комбинации из 2-х препаратов:

• ингибитор АПФ+диуретик: энап Н, ко-диротон, нолипрел;
• ингибитор АПФ+антагонист кальция: тарка, дальнева, экватор;
• блокатор рецепторов ангиотензина+диуретик: лозап плюс, вальсакор Н, эдарби кло;
• блокатор рецепторов ангиотензина+антагонист кальция: лортенза, вамлосет, апроваск;
• бета-блокатор+антагонист кальция: конкор АМ, логимакс.

Комбинации из 3-х препаратов:

• ингибитор АПФ+диуретик+антагонист кальция: ко-дальнева, трипликсам;
• блокатор рецепторов ангиотензина+диуретик+антагонист кальция: ко-вамлосет, Ко-Эксфорж.

При подборе лечения гипертонии обычно начинают с небольших доз, а при необходимости постепенно их повышают. Нельзя резко снижать давление до нормы, если оно исходно сильно повышено.

Лучше сначала стабилизировать его на менее высоком уровне (например, если исходное АД более 180/100, достичь значений, не превышающих 150-160/90 мм рт. ст.

), а через некоторое время попробовать усилить терапию с учётом её переносимости.

Подобрать оптимальное лечение непросто. Даже врачам требуется на это время. Обязательно активное участие пациента в ведении дневника, регулярном приеме препаратов.

Самостоятельное изменение схемы лечения или его прекращение может привести к неприятным последствиям вплоть до осложнений гипертонии (инфарктов, инсультов).

Если по каким-то причинам вы изменили прием препаратов, не утаивайте это от врача. Только вместе можно добиться устойчивых результатов в лечении.

Литература:

1. Клинические рекомендации. Артериальная гипертензия у взрослых. Российское кардиологическое общество 2019
2. Бокарев И.Н. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ// Клин. мед. 2015; 93 (8): 65—70

Новые поколения лекарств от гипертонии – современные препараты от давления

Важная информация

Таблетки от гипертонии нового поколения позволяют бороться с повышением кровяного давления гораздо эффективнее устаревших лекарств.

Ранее проблема требовала назначения целого комплекса препаратов, каждый из которых выполнял определенную задачу. Средства нового поколения позволяют пациенту не пить много таблеток.

Понижающие давление вещества стали мощнее, а их терапевтический эффект – более выраженным.

Сегодня достаточно принимать один препарат, который обеспечит стойкое снижение кровяного давления в домашних условиях, поскольку одна таблетка включает в себя целый комплекс действующих веществ.

Лекарства от гипертонии последнего поколения создают таким образом, что они способны действовать на организм больного разносторонне, снижая артериальное давление быстро и безопасно. Кроме того, новейшие средства для нормализации этого показателя имеют ряд дополнительных улучшенных свойств.

При гипертонии возникает головная боль. Подобный симптом очень неприятен и не всегда проходит под воздействием медикаментов.

Нередко средства от высокого давления справляются со своей задачей, понижая этот показатель, а болевой синдром остается. Немногие знают, почему от повышения может возникнуть боль в голове.

 Причин для такой симптоматики много. Медики выделяют несколько факторов, провоцирующих дискомфорт:

1. Сосудистый. Под гипертензии происходит нарушение тонуса вен и сосудов в головном мозге. У здорового человека их сужение и расширение контролирует компенсаторный механизм на рефлекторном уровне. У гипертоника артериальные стенки сокращаются и остаются в таком состоянии длительное время, поэтому появляется головная боль, чаще ощутимая в затылочной части, которая может сопровождаться рвотой и тошнотой. Средства, снижающие давление, не всегда справляются с устранением болевого синдрома, необходим прием дополнительных препаратов.
2. Ликворный. В этом случае боль появляется от повышенного в течение длительного времени давления. Такая ситуация провоцирует сильную головную боль, поскольку церебральная жидкость начинает давить на стенки желудочков мозга. При возникновении симптоматики больной чувствует боль в области затылка. Если уровень давления остается долго повышенным, то болевые ощущения могут разливаться по всей поверхности головы и сопровождаться тошнотой, слабостью, рвотой. Гипотензивные препараты новых поколений не всегда способны справиться с такой проблемой. Опасность такого состояния заключается в том, что если не начать лечить человека вовремя, то может развиться отек мозга, признаками которого являются сильные головокружения и тотальная потеря сознания.
3. Ишемический. Спазм сосудов мозга, происходящий при повышении кровяного давления, может спровоцировать развитие кислородного голодания, что проявляется болью головы и другими неприятными симптомами. Присоединяются рвота, потемнение в глазах, нарушение сознания и прочие признаки. Современные препараты для лечения гипертонии могут справиться с такой ситуацией и избавить от ее последствий.
4. Невралгический. Высокие артериальные параметры повышают давление внутри черепа, что может сильно раздражать нервные окончания, вызывая стреляющую и отдающую в другие участки тела боль (чаще в виски или глаза).

Если заболевание не лечить, то со временем боль в голове станет мучительной и постоянной. Препараты, снижающие артериальное давление, необходимы гипертоникам всегда, их нужно принимать ежедневно, иначе осложнений (инфаркт, инсульт, ТИА) не миновать.

О компаниях-производителях

Существуют фармацевтические компании, которые занимают лидирующие позиции по выпуску препаратов от давления нового поколения. Список самых популярных фирм-производителей лекарств от гипертонии:

1. «Серьвье» — Франция.
2. «Пфайзер» — США.
3. «Эббот» — США.
4. «Берлин-Хеми» — Германия.
5. «Гедеон Рихтер» — Швейцария.
6. «ТЕВА» — Израиль.
7. «КРКА» — Словения.
8. «Эгис» — Венгрия.
9. «Фармак» — Украина.

На самом деле фирм, выпускающих современные препараты для снижения артериального давления, очень много. Однако особой популярностью пользуются определенные фармацевтические производители.

Доверие людей они завоевали благодаря качеству своей продукции и соблюдению свежих тенденций в науке.

Постоянное улучшение технологий (лекарство «Полипилл») позволяет гипертоникам держать свое артериальное давление в норме, не принимая большого количества таблеток. Такие эффективные препараты считаются инновационными.

Российские фармацевтические компании не теряют популярности, поскольку мало уступают зарубежным конкурентам. Действие отечественных гипотензивных средств позволяет рассчитывать на хороший эффект и минимальное количество побочных реакций. Стоимость подобных лекарств гораздо ниже, что обуславливает широкий спрос.

Новые лекарства

Современные лекарства от гипертонии состоят из веществ с доказанной эффективностью. Ранее пациенты были вынуждены пить по 10 и более таблеток за день. Сегодня антигипертензивные медикаменты позволяют сократить употребление препаратов. Основные методики лечения тоже претерпели изменения, поскольку болезнь стала более изученной, а механизмы ее развития теперь достаточно понятны.

Преимущества новых лекарств от давления:

• однократным приемом можно контролировать давление в течение 1-3 суток;
• хорошая доказательная база (эффект запатентован международными клиническими испытаниями);
• комбинация действующих веществ позволяет усилить эффект, что разрешает уменьшать дозу;
• даже при длительном приеме препаратов смены лекарств не нужно;
• мало побочных эффектов и хорошая переносимость.

Разновидности гипотензивных препаратов

Комбинация действующих веществ Торговые названия препаратов

Ингибитор АПФ + диуретик	«Ко-Пренесса», «Нолипрел», «Энап Н», «Хартил Н»
Ингибитор АПФ + диуретик + «Амлодипин»	«Трипликсам», «Ко-Амлесса»
Ингибитор АПФ + «Амлодипин»	«Бипрестариум», «Амлесса», «Сумилар»
Сартан + «Амлодипин»	«Валодип», «Аттенто»
Сартан + диуретик	«Вазар Н», «Вальсакор», «Кардосал Плюс», «Касарк Н»
Бета-блокатор + «Амлодипин»	«Аллотендин»

Все современные средства от гипертонии оказывают определенное воздействие на организм, а в комплексе они — мощное оружие против высокого давления.

Мочегонные средства

Мочегонные лекарства нового поколения имеют несколько разновидностей: одни обладают выраженными диуретическими свойствами, другие действуют более мягко. Назначать такие препараты должен только врач — самостоятельно их пить нельзя. В курс терапии входят щадящие средства, которые не имеют сильного мочегонного действия, но оказывают мягкий антигипертензивный эффект.

Разновидности, применяемые для лечения высокого давления:

1. Тиазидные и тиазидоподобные («Гидрохлортиазид», «Индапамид», «Ксипамид»).
2. Петлевые («Фуросемид, «Торасемид»).

Адреноблокаторы

Бета-блокаторы перестали быть препаратами первой линии от гипертонии. Но существуют ситуации, в которых стоит прибегнуть к их использованию, — нарушения ритма, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь.

Действие медикаментов основано на блокировании рецепторов, к которым присоединяются катехоламины (адреналин и норадреналин).

Работа всех органов и систем тела зависит от концентрации биологически активных веществ. Сужение и расширение сосудов, сила сердечных сокращений и многие другие процессы происходят под влиянием вырабатываемых гормонов.

Норадреналин и адреналин синтезирует мозговой слой надпочечников. Под влиянием этих веществ происходит сужение сосудов, повышение кровяного давления, увеличение содержания глюкозы в крови и многое другое.

При различных болезнях может потребоваться блокировка адренергических импульсов, для чего применяют блокаторы. Лекарства нового поколения («Небивалол», «Бисопролол», «Карведилол») прерывают передачу, не затрагивая процесс синтеза гормонов.

Медикаменты этой группы помогают расширить просвет артерий и уменьшить частоту сердцебиения. За счет такого воздействия понижается давление и улучшается общее самочувствие.

Блокаторы кальциевых каналов

Антагонисты кальция используют в лечении гипертонии давно, потому эти препараты нельзя назвать лекарствами от давления нового поколения. Между тем, последние представители группы выделяются отсутствием ряда побочных действий предшественников.

Действие таблеток основано на блокировании медленных кальциевых каналов.

Использование антагонистов Са2+ в терапии гипертонии позволяет не только существенно снизить давление, но и способствует обратному процессу формирования гипертрофии левого желудочка сердца —  ремоделированию.

Благодаря такому влиянию, медики выделяют эту группу препаратов как одну из самых эффективных в борьбе с гипертонией. Лучшие из представителей: «Леркамен», «Занидип», «Фелодип».

Препараты центрального действия

Средства для понижения давления подобного действия не всегда входят в курс лечения гипертонии, они, скорее, быстрая помощь при очень высоком давлении.

Сартаны

Эти средства для понижения давления считаются новейшими. Действие таких медикаментов направлено на блокировку рецепторов ангиотензина II. Если происходит связь этих рецепторов с веществом (ангиотензином II), у пациента наблюдаются повышение артериального давления и вазоконстрикция.

Помимо антигипертензивных свойств, подобные препараты способны оказать полезное воздействие:

• защита костной ткани от остеопороза;

• предупреждение злокачественных опухолевых процессов;
• профилактика инсульта и других поражений головного мозга;
• предупреждение проблем с простатой;
• помощь в лечении сахарного диабета;
• защита печени и почек.

Важная черта сартанов — их отдаленный эффект, ведь препараты начинают показывать результат через 10-14 дней применения. Об этом стоит помнить в начале их употребления и перекрывать первое время блокаторами центральной нервной системы.

Ингибиторы АПФ

Медикаменты этой группы оказывают воздействие на химическое преобразование ангиотензина — вещества, сужающего просвет сосудов, в ангиотензин 2 — его активную форму.

Снижение уровня кровяного давления происходит медленно, что позволяет человеку не испытывать неприятных симптомов, которые появляются при приеме средств, напрямую воздействующих на стенки артерий, расширяя их просвет.

Эти эффективные препараты способствуют улучшению работы сердца, снижают прогрессирование почечной недостаточности и гипертрофии левого желудочка и включены в список обязательных медикаментов для лечения гипертонии.

Таблетки от повышенного и пониженного давления обновляют каждый год, потому важно быть в курсе современных тенденций. Надеемся, наша статья в этом поможет.

Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов

Стенограмма лекции

• XXVI Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей
• Общая продолжительность: 20:10
• Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН: – Я с большим удовольствием передаю слово профессору Глезер Марии Генриховне. «Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов»
• 00:10
• Глезер Мария Генриховна, доктор медицинских наук:

– Глубокоуважаемые коллеги. Артериальная гипертония на сегодняшний день является фактором риска № 1. В 2010-м году она признана Всемирной организацией здравоохранения убийцей № 1. Именно повышенное артериальное давление определяет больше 50% всех случаев ишемической болезни сердца, инсультов.

Какие есть классы лекарственных препаратов для длительного лечения артериальной гипертонии. 8 классов. Но мы должны, в первую очередь, использовать первые 5 классов:

• диуретики;
• бета-адреноблокаторы;
• ингибиторы АПФ;
• сартаны;
• блокаторы кальциевых каналов.

Сами по себе или в комбинации это препараты для того, чтобы снизить риск осложнений.

Для этой первой пятерки препаратов есть достаточная доказательная база. Эти классы препаратов могут снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смерть.

Какие основные патофизиологические механизмы участвуют в повышении давления.

Это активация ренин-ангиотензиновой системы. Активация симпатической нервной системы. Увеличение объемов циркулирующей крови (изменения водно-электролитного баланса).

В конечном итоге, эти системы приведут к изменению внутриклеточного транспорта кальция. Те препараты, которые у нас есть, влияют на разные звенья патогенеза.

Бета-блокаторы, симпатолитики, агонисты имидазолиновых рецепторов – на повышенную активность симпатической нервной системы. Диуретики – на увеличенный объем циркулирующей крови, нарушения липидного обмена.

Антагонисты кальция – на изменение внутриклеточного транспорта кальция. 3 группы лекарственных препаратов (ингибиторы, сартаны и прямые ингибиторы ренина) – на активированную ринин-ангиотензиновую систему.

Мы хорошо знаем из клинической практики, что все больные с артериальной гипертонией разные. Вклад каждого патогенетического механизма у разных людей может быть разным.

У кого-то превалирует увеличение объема циркулирующей крови. У кого-то преимущественно увеличена активность ренин-ангиотензиновой системы.

У кого-то (особенно у лиц молодого возраста) идет увеличение активности симпатической нервной системы.

1. Ясно, что одним классом лекарственных препаратов решить проблему чаще всего невозможно.
2. 02:34
3. Исследование «Афина».

Анализировалось больше 2.000 женщин в Российской Федерации. Там, где была контролируемая гипертония, чаще использовали 2-хкомпонентное, 3-хкомпонентное и более количество препаратов для лечения повышенного артериального давления.

Там, где контроля не было (таких, было на самом деле большинство), либо совсем эти больные не лечились, либо была использована монотерапия. Это еще одно доказательство того, что нужно комбинировать разные классы лекарственных препаратов для того, чтобы достичь целевых значений артериального давления.

Категории пациентов, у которых, скорее всего, потребуется комбинированная терапия:

• лица, которые имеют значительное повышение артериального давления (выше 160/100 мм рт. ст.);
• пациенты с сахарным диабетом (СД);
• люди, имеющие те или иные поражения органов систем. Например, поражение почек;
• гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ);
• люди курящие, имеющие ожирение, нарушение дыхания во сне.

Комбинированная терапия является залогом успеха в достижении цели (исходя из тех патогенетических механизмов, о которых я уже говорила, и тех осложнений, которые часто встречаются у пациентов).

Что мы называем целью. Наиболее доказано на сегодняшний день, что цель – это достижение целевых значений артериального давления.

В сентябре 2010-го года произошли некоторые изменения в целевых значениях. Сейчас вне зависимости от степени риска стараются придерживаться давления менее 140 и 130. До 140 мм рт. ст. по систолическому и 90 – 80 мм рт. ст. по диастолическому.

Ни в одном крупном исследовании (наверное, так они были построены) не было доказано, что снижение менее 130-ти и 80-ти мм рт. ст. дает дополнительное снижение заболеваемости и смертности. В то же время снижение от 130-ти – это очень сложный момент, требующий очень больших усилий и финансовых затрат.

У лиц старше 80-ти лет на основании данных исследования HYVET установлено по целевым значениям по систолическому давлению менее 150 мм рт. ст. Низкие цифры остаются при значительной протеинурии.

05:04

Мета-анализ 147-ми исследований у пожилых людей 60-ти – 69-ти лет показал, что если один лекарственный препарат стандартной дозы снижает риск ишемической болезни сердца на 25%, а инсульта на 35%, то комбинация трех препаратов в половинных дозировках снижает практически вдвое больше риск развития и ишемической болезни сердца, и инсульта.

Очень интересный анализ опубликован в 2009-м году.

Было показано, что комбинация 2-х препаратов в 5 раз более эффективна в снижении систолического артериального давления (САД), чем удвоение дозы любого класса лекарственных препаратов.

Будь-то бета-блокаторы, диуретики, ингибиторы, антагонисты кальция. Это доказательство того, что именно комбинированная терапия позволяет достичь желаемых значений.

Кроме того, комбинированная терапия несомненно может привести к более быстрому, более выраженному снижению артериального давления.

В исследовании «VALUE» было четко показано: если в течение первого месяца от начала лечения давление снижается больше чем на 10 мм рт. ст., то количество смертельных/несмертельных сердечно-сосудистых событий, инсультов и смерти от всех причин становится достоверно меньше, чем у тех людей, у которых снижение в течение первого месяца достигнуто не было.

06:29

Вторая точка, на которую следует обратить внимание: следует все-таки стремиться в течение 6-ти месяцев достичь целевых цифр. Это меньше 140 мм рт. ст. Тогда все исходы, включая и смертельные события, и инфаркты, и инсульты, и смерти от всех причин, и госпитализация будут достоверно ниже.

На мой взгляд, как должен идти процесс принятия решения при лечении пациентов с артериальной гипертонией.

Конечно. Мы можем начинать с монотерапии. Это обеспечивает безопасность лечения наших больных. Если вы видите впервые человека, вы не знаете, какая будет реакция на назначение антигипертензивной терапии, можно начать с монотерапии.

Но дальше не нужно идти по этому порочному кругу: достигли максимального увеличения дозы, убедились, что неэффективно, сменили препарат и так далее. Больные прекращают это лечение, они уходят от врача.

Правильный процесс принятия решения: попробовали монотерапию. Поняли, что она достаточно эффективна и безопасна, перешли на комбинированную терапию. Идем дальше по пути увеличения доз из числа комбинированных препаратов. Это я такой принцип проповедую.

Плюс один: пришел больной – недостаточно эффективное лечение – добавляется следующий класс лекарственных препаратов. Еще что-то вас не устраивает – добавляется следующий класс. Тогда вы скорее достигните успеха.

Когда идет речь о комбинированной терапии, всегда говорят: «Это полипрагмазия, это плохо для больных и так далее». Правильно, потому что комбинированная терапия, несомненно, должна быть рациональной.

Что такое рациональная терапия. Это когда увеличивается эффективность лечения, при этом снижается частота побочных эффектов.

За счет чего может идти увеличение эффективности. Мы используем разные классы препаратов, влияем на разные звенья патогенеза заболевания и устраняем активации контррегуляторных систем. Если вы используете препараты в меньших дозировках, то дозозависимые побочные эффекты, конечно, могут снижаться.

• Могут устраняться побочные эффекты одного из компонентов за счет применения другого компонента.
• 08:51
• Рекомендуемые комбинации лекарственных средств при АГ.

Диуретики плюс ингибиторы или сартаны. Когда лучше использовать: там, где высокий риск сердечной недостаточности.

Бета-блокаторы и дигидропиридиновые антагонисты кальция. Когда лучше использовать: при ИБС.

Метаболически нейтральный класс препаратов, ингибиторы сартана, антагонисты кальция. У лиц с высоким метаболическим риском.

На сегодняшний день, наверное, так можно себе представить рациональные комбинации. Это диуретик плюс что-нибудь. Что-нибудь – это ингибиторы либо сартаны.

Другой тип комбинации. Антагонисты кальция плюс ингибитор АПФ либо антагонисты кальция плюс сартаны. Дигидропиридиновые антагонисты кальция используются с бета-блокаторами у больных с ИБС.

В настоящее время комбинация «диуретики плюс антагонисты кальция» считается нерациональной, потому что эта комбинация увеличивает риск развития инфаркта миокарда почти вдвое. Диуретики плюс бета-блокаторы оказывали в этом случае лучший эффект.

1. Окончательная картина выглядит так: 1) антагонисты кальция плюс ингибиторы или сартаны и 2) диуретики, ингибиторы и сартаны.
2. На слайде показаны рекомендуемые комбинации антигипертензивных препаратов в виде трапеции.
3. Такая трапеция на сегодняшний день считается наиболее рациональной.

Я позволила себе немного видоизменить картинку, которая приведена в Европейских рекомендациях. Нарисовала треугольник. Вверху поставила группу препаратов, ингибирующих активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) плюс диуретики либо плюс антагонисты кальция. Либо втроем вместе в центре класса. Будет эффективное лечение.

Каковы обоснования для того, чтобы говорить, что комбинация из диуретиков, ингибиторов или сартанов – это эффективная и рациональная комбинация. Известно, что диуретики, ингибиторы (сартаны) являются мощными гипотензивными препаратами с выраженными органопротективными свойствами, способными снижать частоту заболеваемости и смертности при артериальной гипертонии (АГ).

Усиление гипотензивного действия обусловлено тем, что создаются условия для наиболее выраженного действия обоих компонентов. Устраняется активация контррегуляторных механизмов: диуретики снижают уровень натрия, тем самым стимулируют выработку ренина. Это приводит к более выраженному антигипертензивному действию препаратов, ингибирующих активность применения ангиотензиновой системы.

В то же время ингибиторы или сартаны , уменьшая выработку альдостерона, уменьшают выведение калия из организма, которое всегда не хорошо при назначении диуретических препаратов. Кроме того, ингибиторы и сартаны благотворно влияют на пуриновый обмен, уменьшают выраженность гиперурикемии.

11:50

Комбинация с диуретиками позволяет на 4 недели раньше достичь одинакового снижения артериального давления по сравнению с монотерапией каким-либо из препаратов. Это приводит к тому, что можно достичь лучших результатов лечения.

Ингибиторы АПФ (в общем-то, наверное, и сартаны тоже самое) – это препараты с выраженными органопротензивными свойствами. Они влияют на ремоделирование сосудов, уменьшая или нормализуя соотношение между просветом сосудов и комплексом интима-медиа.

Это очень важно для стойкого поддержания артериального давления на нормальных цифрах и отсутствия кризов. Данные приведены по одному из ингибиторов АПФ длительного действия – препарату «Лизиноприл» («Lisinopril»). В нашей стране часто используется в виде препарата «Диротон» («Diroton»).

Нормализация соотношения сосудов при артериальной гипертонии.

Улучшаются показатели, связанные с функцией сердца. В частности, улучшение диастолической функции сердца. Соотношения пика Е к пику А возвращается практически к нормальной величине.

Улучшается время изоволюмической релаксации, диаметр кардиомиоцитов снижается. Очень важно – уменьшается фиброз миокарда у больных с артериальной гипертонией. Это один из первых шагов для развития особой формы сердечной недостаточности.

Сердечной недостаточности, которая вызывается при гипертонии с сохраненной фракцией выброса.

13:27

Ингибиторы АПФ, как известно, действуют очень хорошо при ожирении, потому что при ожирении активность ренин-ангиотензиновой системы повышена. Каждая жировая клеточка вырабатывает ангиотензиновый ген в количестве, равном 70-ти печеночных клеток.

Одно из первых исследований, которое было проведено, продемонстрировало, что «Лизиноприл» эффективен примерно у 60-ти пациентов. «Гидрохлортиазид» («Hydrochlorothiazide») (ГТХ) имеет меньшую эффективность. Самое главное, что этот эффект выявляется при дозах «Лизиноприла» 10 мг, а «Гидрохлортиазида» – 50 мг. Побочные эффекты «Гидрохлортиазида» могут быть уже достаточно выраженными.

В России было проведено очень интересное исследование – исследование «Desire». В этом исследовании было показано, что применение «Лизиноприла» может нормализовывать неправильный суточный профиль артериального давления. В частности, «Лизиноприл» у женщин вдвое снижал тип night-picker тогда, когда в ночные часы идет резкое повышение артериального давления.

Еще одно достижение, которое было показано в этом исследовании. Применение препарата в вечерние часы позволяет в большей степени нормализовать артериальное давление и уменьшить нарушенный профиль. Это важно, потому что у night-picker выше частота инсультов, неблагоприятных событий и так далее.

Сочетание с диуретиками. Диуретики – один из самых важных классов препаратов для лечения артериальной гипертонии.

Возвращаясь к исследованию «Афина», хочу сказать, что разница в назначении препаратов там, где было неэффективно: реже использовали диуретики. Все остальные классы использовались примерно одинаково.

Если диуретики не назначаются, то даже трудно говорить о том, что что-то эффективно или неэффективно.

15:22

Два исследования «UKPDS» и «LIFE». В исследовании «UKPDS» целевые цифры давления были 160/90 мм рт. ст. Уже на диуретиках было 60% больных. В исследовании «LIFE», где целевые цифры были 140/90 мм рт. ст. 90% больных нуждались в диуретических препаратах.

В нашей стране использование диуретиков составляет где-то около 30%. Это недостаточное назначение.

По данным исследования «LIFE» люди, которые получали диуретические препараты, имели риск различных неблагоприятных событий ниже на 30-40% (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт, инсульт), общую смертность ниже на 45%. Это очень важный класс препаратов, который должен быть использован в комбинированной терапии.

Еще раз повторю. Мы можем говорить о том, что гипертония резистентна к лечению, если на комбинации из трех антигипертензивных препаратов, назначенных в адекватных дозировках, нет снижения давления, но один из этих препаратов является диуретиком. Таким образом, это очень важный путь к достижению целевых значений артериального давления.

Использование готовых комбинированных форм – это более легкий путь к успеху в лечении пациентов с артериальной гипертонией.

Там, где была контролируемая гипертония, в большем проценте случаев использовали готовые комбинированные лекарственные формы, чем в группах, где не было достаточного эффекта.

Артериальная гипертензия: обзор препаратов

Тонкости консультирования клиентов аптеки с рецептами на ингибиторы АПФ и сартаны

Артериальная гипертензия — самая распространенная сердечно-сосудистая патология, которой страдает около 40 % взрослого населения Европы [1]. Разумеется, это приводит и высокому спросу на антигипертензивные препараты независимо от сезона.

И хотя в задачу первостольника прежде всего входит предложить несколько вариантов ЛС согласно выписанному в рецепте МНН, ему также предстоит разъяснять побочные эффекты, дозировку, а иногда и отвечать на вопросы об особенностях механизма действия.

Поэтому мы решили предложить нашим читателям цикл статей о группе антигипертензивных препаратов и особенностях работы с запросами на них. Начнем с блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

РААС: основа основ

Прежде чем приступить к описанию препаратов, ненадолго погрузимся в тонкости фармакологии и еще раз вспомним, каков механизм действия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, или РААС.

РААС — сложная гормонально-ферментативная система, в которую вовлечены практически все органы и ткани организма, но ключевые роли в ней принадлежат печени, почкам, надпочечникам и легким.

В печени постоянно синтезируется альфа-2‑глобулин ангиотензиноген. В то же время в почках вырабатывается фермент ренин в ответ на снижение внутрипочечного давления, снижение доставки натрия и хлора, а также на гипоксию. Он поступает, так же как и ангиотензиноген, в системный кровоток, где и связывается с ним с образованием ангиотензина I.

Ангиотензин I — вещество практически инертное. Он не действует на сосуды и является лишь предшественником активного компонента ангиотензина II. В образовании последнего наряду с ангиотензином I участвует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который вырабатывается в легких.

Ангиотензин II — главное звено схемы РААС. Он проявляет мощный сосудосуживающий эффект и воздействует на органы-мишени, в которых расположены рецепторы к нему.

Прежде всего речь идёт об эндотелии, сердце и почках.

Вот почему высокий уровень ангиотензина II связан не только с повышением давления, но и с поражением сосудистой стенки, миокарда, почек и с развитием хронической сердечной и почечной недостаточности.

Кроме того, ангиотензин II вызывает усиление синтеза гормона надпочечников альдостерона. Последний участвует в контроле артериального давления (АД), регулируя гомеостаз калия, натрия и объема внутриклеточной жидкости. Под его влиянием повышается давление, увеличивается чувствительность гладких мышц сосудов к сосудосуживающим веществам, в том числе ангиотензину II.

Таким образом, РААС напрямую вовлечена в драму под названием «артериальная гипертензия», играя в ней одну из главных ролей. К счастью, существует возможность заблокировать эту систему. Сделать это позволяют препараты двух фармакологических групп — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, они же сартаны).

Первый класс препаратов — ингибиторы АПФ

Препараты этой группы стали одним из первых классов ЛС, которые эффективно снижают активность РААС, — их разработка началась еще в 60‑х годах прошлого века [2]. Сегодня они входят в категорию так называемых «лекарств, спасающих жизни» (life-saving drugs), в связи с доказанной способностью улучшать прогноз при ряде сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [2].

Ингибиторы АПФ: механизм действия и эффект

Ингибиторы АПФ снижают уровень циркулирующего ангиотензина II за счет блокады ангиотензинпревращающего фермента, что обусловливает комплексный фармакологический эффект:

• антигипертензивный;
• кардиопротективный;
• ангиопротективный;
• антиатеросклеротический;
• противовоспалительный.

• При приеме препаратов группы ингибиторы АПФ также улучшается углеводный обмен: повышается чувствительность тканей к инсулину и улучшается метаболизм глюкозы.
• Показания и свойства
• Спектр активности иАПФ позволяет использовать их при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, нефропатиях и остром инфаркте миокарда [3].

Ингибиторы АПФ относятся к группе антигипертензивных препаратов, которые определенно снижают АД и замедляют прогрессирование сердечной недостаточности, что определяет их широкое применение в кардиологии.

Данные обзора с участием 158 998 пациентов с АГ показали, что прием иАПФ позволяет снизить смертность от всех вышеперечисленных причин.

Это — существенное преимущество препаратов иАПФ, в том числе и по сравнению с блокаторами ангиотензина II [4].

Однако иАПФ все‑таки не способны полностью предотвратить превращение ангиотензина I в ангиотензин II, поскольку существует ряд других ферментов, которые успешно «заменяют» АПФ. Именно так работают, к примеру, ферменты химаза, эластаза и катепсин G [5]. При применении иАПФ эти вещества компенсаторно активируются, и блокада РААС становится неполной. Это — существенный недостаток иАПФ.

О чем предупредить клиента?

Важно! Во время консультации уместно подчеркнуть, что препараты, блокирующие активность РААС — иАПФ и БРА, — при постоянном применении наряду с антигипертензивным эффектом защищают сердце и сосуды, достоверно снижая частоту сердечно-сосудистых катастроф. Это маленькое замечание может послужить убедительным аргументом в пользу регулярного и дисциплинированного употребления таких ЛС, согласно инструкции и рекомендациям врача.

Ингибиторы АПФ: вспомним поименно

Рассмотрим особенности некоторых препаратов — представителей группы иАПФ.

• Каптоприл — первый непептидный иАПФ, синтезированный в 1975 году [2]. Единственный таблетированный иАПФ, который используется для купирования гипертонического криза. Дозу назначает врач (12,5–50 мг).
• Лизиноприл — единственный гидрофильный иАПФ, который не накапливается в жировой ткани. Поэтому его рекомендуют при АГ на фоне избыточной массы тела и метаболического синдрома [2].
• Рамиприл — иАПФ, который в рандомизированном исследовании продемонстрировал значительное снижение общей смертности от ССЗ у пациентов группы высокого риска на 16 %, смертности от инфаркта миокарда — на 20 %, от инсульта — на 32 %, а от хронической сердечной недостаточности на — 23 % [6]. Кроме того, частота развития новых случаев диабета на фоне приема рамиприла была на 33 % ниже, чем в группе плацебо [7].
• Фозиноприл — иАПФ, который подходит для больных АГ на фоне тяжелой почечной недостаточности, поскольку выводится двумя взаимозаменяемыми путями: через печень и почки.
• Эналаприл — единственный иАПФ, имеющий парентеральную форму (активный метаболит эналаприла — эналаприлат). Эналаприлат, так же как и каптоприл, применяется для купирования гипертонического криза.
• Зофеноприл — один из самых липофильных иАПФ. За счет высокой липофильности легко проникает в органы и ткани, проявляя особое сродство к сердцу и сосудам. Оказывает длительное антиишемическое и кардиопротективное действие, проявляет антиоксидантный эффект [8].
• Спираприл — имеет длительный период полувыведения, что обеспечивает длительное и равномерное антигипертензивное действие. Не требует титрования дозы [9].
• Хинаприл обладает высокой тканевой специфичностью — подавляет АПФ в плазме, легких, почках, сердце, стенке сосудов. Улучшает функцию эндотелия сосудов, оказывая антиатеросклеротическое действие [10].

Переносимость иАПФ

Предмет особого внимания первостольников, как специалистов, отпускающих препарат, — побочные эффекты иАПФ. Несмотря на в целом благоприятный профиль безопасности, неблагоприятные реакции — слабое звено препаратов этой группы.

О чем предупредить клиента?

• На фоне приема иАПФ в 1–10 % случаев развивается сухой кашель [6]. По способности его вызывать разные представители группы практически не различаются между собой, и замена одного иАПФ на другой не позволяет улучшить переносимость в этом отношении [11].
• При приеме монопрепаратов иАПФ крайне редко может возникать отек Квинке (но чаще, чем при приеме других антигипертензивных) [2]. Считается, что ЛС этой группы не вызывают это осложнение, а облегчают его возникновение у предрасположенных пациентов. Отпуская иАПФ, уместно подчеркнуть, что при появлении сложностей с дыханием и одышки необходимо немедленно связаться с лечащим врачом [11].

Причина кашля на фоне приема иАПФ окончательно не определена. Предполагается, что ведущую роль играет накопление в слизистой оболочке бронхов брадикинина, который активируется при блокаде ангиотензина II [11].

Второй класс препаратов — блокаторы рецепторов ангиотензина II

Исследования, которые были сконцентрированы на изучении возможностей блокады РААС, привели к открытию группы препаратов, лишенных классического недостатка иАПФ — побочного эффекта в виде кашля.

БРА, или сартаны, более полно блокируют РААС, за счет чего обеспечивают лучшую переносимость, чем их предшественники.

Несмотря на относительно недавнее введение в клиническую практику — сартаны начали использоваться для длительного лечения АГ только в 1999 году, — представители этой группы сегодня стали одними из наиболее популярных антигипертензивных ЛС [12].

Сартаны: механизм действия и эффект

Фармакологический эффект сартанов идентичен эффекту иАПФ. За счет конкурентной блокады рецепторов ангиотензина II они подавляют вазоконстрикцию, секрецию альдостерона, уменьшают гипертрофию миокарда, а также улучшают функцию эндотелия.

Механизм действия БРА заключается не в блокаде ангиотензинпревращающего фермента, как в случае с иАПФ, а в блокаде рецепторов ангиотензина АТ1, через которые и реализуется подавляющее большинство физиологических эффектов ангиотензина II (вазоконстрикция и так далее). АТ1‑рецепторы расположены преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких и мозге.

За последние 10 лет появились препараты, которые некоторые специалисты предлагают выделить в отдельное, второе поколение БРА. Они не только блокируют АТ1‑рецепторы, но и способствуют нормализации обмена углеводов и липидов.

Показания и свойства

Сартаны, так же как и иАПФ, назначают при целом ряде заболеваний, в том числе при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, перенесенном инфаркте миокарда, диабетической нефропатии, фибрилляции предсердий и метаболическом синдроме. Кроме того, БРА становятся препаратами выбора в ситуациях, когда на фоне приема иАПФ развивается кашель [13].

Доказана эффективность сартанов выраженно снижать артериальное давление и оказывать кардиопротективное действие [13, 14], а также:

• снижать частоту инфаркта миокарда, инсульта;
• уменьшать частоту госпитализаций по причине хронической сердечной недостаточности;
• уменьшать выраженность симптомов ХСН;

Кроме того, некоторые БРА, так же как и иАПФ, снижают вероятность развития диабета и проявляют нефропротективный эффект.

Отдельные представители сартанов

Большинство сартанов имеет схожие свойства и мало чем отличается друг от друга как по фармакокинетическим показателям, так и по гипотензивной и кардиопротективной активности. Но всё же некоторые БРА имеют особенности:

• Лозартан — первый синтезированный сартан, оказывает урикозурическое действие, то есть повышает выведение мочевой кислоты. Поэтому его целесообразно применять при сопутствующей подагре [4].
• Валсартан блокирует, наряду с рецепторами АТ1, и рецепторы АТ2, расположенные в сосудах. За счет блокады последних препарат оказывает сосудорасширяющее действие [13].
• Телмисартан повышает чувствительность тканей к инсулину и усиливает утилизацию глюкозы в мышцах и тканях. При дозировках, используемых для лечения АГ, препарат действует подобно сахароснижающим ЛС — производным тиазолидиндиона (пиоглитазон, росиглитазон). Именно этот препарат некоторые специалисты считают представителем сартанов второго поколения [13].
• Азилсартана медоксомил — новый сартан, более прочно связывается с рецепторами АТ1 по сравнению с другими БРА, за счет чего оказывает мощный и продолжительный антигипертензивный эффект, превосходящий эффект других сартанов. Препарат повышает чувствительность тканей к инсулину и влияет на массу жировой ткани, снижая ее. Перспективен ЛС для больных АГ, имеющих метаболические нарушения [14].
• Фимасартан — еще один новый ингибитор БРА, разработанный корейской компанией. Применяется только в качестве антигипертензивного средства [15].

Переносимость сартанов

БРА отличаются хорошей переносимостью, в том числе и по сравнению с иАПФ, поскольку не вызывают кашель.

Высокий профиль безопасности препаратов этой группы — залог приверженности больных лечению и успешного результата. Побочные эффекты, которые могут возникать при приеме сартанов, обычно мало выражены.

Как правило, они носят преходящий характер и редко становятся основанием для отмены лечения.

О чем предупредить клиента?

• На фоне приема сартанов очень редко возникают неблагоприятные реакции — по данным исследований, их частота такая же, как при приеме плацебо. Тем не менее зарегистрированы такие побочные эффекты, как головная боль, головокружение и общая слабость. Обычно они проходят сами и не требуют отмены препарата [15].

В заключение еще раз подчеркнем: иАПФ и БРА доказали и гипотензивный, и кардиопротективный эффект. Подавляющее большинство препаратов этих групп (за исключением фимасартана) сегодня применяется для лечения широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний.

Единственное важное условие их эффективности — регулярный, длительный прием и соблюдение всех рекомендаций врача.

Напомнив об этом посетителю с рецептом на иАПФ и БРА в конце консультации, первостольник выполнит свой профессиональный долг, приобретет лояльного клиента, а заодно внесет свой вклад в борьбу с одним из самых распространенных заболеваний в мире.

Источники

1. Карабаева А. И. и др. Этиология, патогенез, клиническая картина артериальной гипертензии в пожилом возрасте //Вестник Казахского Национального медицинского университета, 2013. № 4.
2. Saleem T. S. M., Bharani K., Gauthaman K. ACE inhibitors–angiotensin II receptor antagonists: A useful combination therapy for ischemic heart disease //Open access emergency medicine: OAEM. 2010; 2 (51).
3. Abuissa H. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials //Journal of the American College of Cardiology. 2005; 46 (5): 821–826.
4. Кузнецов В. И., Стуров Н. В. Применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов) в общей врачебной практике //Земский врач, 2010. № 2.
5. Васильева А. Д. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертонии //Русский медицинский журнал, 2007. Т. 15. № 23. С. 1–5.
6. Linda L. Herman; Khalid Bashir. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors NCBI (дата обращения 31.07.2019). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431051/
7. Осадчий К. К., Подзолков В. И. Сердечно сосудистый континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать «порочный круг»? //Редакционная коллегия, 2008. С. 7.
8. Несукай Е. Г. Зофеноприл: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с особыми свойствами //Український кардіологічний журнал, 2013. № 2. С. 97–102.
9. Горбунов В. М. Спираприл – современный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2005. Т. 4. № 3 ч I.
10. Сычев Д. А.., Муслимова О. В. Органопротективные аспекты хинаприла: фармакогенетические аспекты //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011. Т. 10. № 2. С. 98–101.
11. Сиренко Ю. Н. Эналаприл в кардиологии и терапии: стандарт эффективности и безопасности среди ингибиторов АПФ //Новости медицины и фармации, 2011. № 13–14. С. 6–8.
12. Булдакова Н. Г. Антагонисты рецепторов ангиотензина в клинической практике //Рус. мед. журн., 2008. № 11. С. 1567–1570.
13. Бронская Г. М., Коршак Т. А., Казакевич Д. В. Клинико-фармакологическая характеристика блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности //Проблемы здоровья и экологии, 2009. № 3 (21).
14. Чазова A. Е. Возможности нового блокатора рецепторов к ангиотензину II азилсартана медоксомила в лечении артериальной гипертонии у пациентов с метаболическими нарушениями //Системные гипертензии, 2015. Т. 11. № 4. С. 58–61.
15. По данным ГРЛС на 01.08.2019.