Применение этосуксимида и препаратов-аналогов для лечения эпилепсии

По современному определению Международной противоэпилептической лиги и Между­народного бюро по эпилепсии 2005 г. (ILAE, IBE, 2005), «эпилепсия — это расстройство (заболевание) головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к генерации (развитию) эпилептических припадков, а также нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния». Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы. Во всем мире распространенность эпилепсии составляет 4–10/1000 человек, что соответствует 0,5–1,0 % в популяции. [1]

В Международной классификации эпилептических припадков выделяют два основных вида: генерализованные и парциальные. К генерализованным относятся тонико-клонические, тонические, клонические, миоклонические припадки и абсансы; к парциальным — простые, сложные и вторично-генерализованные.

Однако большое разнообразие припадков не всегда позволяет отнести их к одному из этих видов приступов, поэтому выделена еще одна рубрика — «неклассифицированные» припадки, к которым относят 9–15 % припадков. [2] В настоящее время для дифференцирования приступов пользуются классификацией, принятой в 1981 году в Киото, Япония.

Умение правильно дифференцировать приступы — необходимый компонент рационального подбора противосудорожной терапии.

• Классификация форм эпилепсии весьма обширна, однако глобально можно разделить всю эпилепсию в соответствии с этиологией на:
• 1. Идиопатическую (генетическая (наследственная) предрасположенность при отсутствии других возможных причин заболевания); [3]
• 2. Симптоматическую (причиной развития заболевания становится повреждение головного мозга вследствие различных факторов, действующих во время беременности и после родов: пороки развития головного мозга (преимущественно пороки развития коры большого мозга — кортикальные дисплазии); внутриутробные инфекции; хромосомные синдромы; наследственные болезни обмена веществ; гипоксически-ишемическое поражение мозга в перинатальном периоде (во время родов, в последние недели беременности, в первую неделю жизни ребенка); инфекционные заболевания нервной системы (менингиты, менингоэнцефалиты); черепно-мозговая травма; опухоли, дегенеративные заболевания нервной системы); [3]

3. Криптогенную (эпилептические синдромы, этиология которых неизвестна или неясна. Само слово «криптогенный» переводится как тайный, скрытый. Данные синдромы еще не удовлетворяют требованиям идиопатической разновидности, однако они не могут быть причислены и к симптоматической эпилепсии).

Механизм действия противосудорожных препаратов (антиконвульсантов) до конца не изучен. Во многом это объясняется недостаточной изученностью эпилепсии как таковой, поскольку зачастую причину судорожных приступов выяснить не удается.

Важное значение в развитии эпилептогенной активности головного мозга имеет нарушение баланса между тормозными (ГАМК, глицин) и возбуждающими нейромедиаторами (глутамат, аспартат). Для возбуждающих аминокислот имеются специфические рецепторы в головном мозге — NMDA- и АМРА-рецепторы, связанные в нейронах с быстрыми натриевыми каналами.

Установлено, что содержание глутамата в тканях мозга в области эпилептогенного очага увеличено. Вместе с тем, содержание ГАМК в тканях мозга больных эпилепсией понижено. [4]

Классифицируют противоэпилептические средства, обычно, исходя из их применения при определенных формах эпилепсии: [4]

I. Генерализованные формы эпилепсии- Большие судорожные припадки (grand mal; тонико-клонические судороги):Натрия вальпроат. Ламотриджин, Дифенин, Топирамат,Карбамазепин, Фенобарбитал, Гексамидин.

— Эпилептический статус:Диазепам, Клоназепам, Дифенин-натрий,Лоразепам, Фенобарбитал-натрий, Средства для наркоза.

— Малые приступы эпилепсии (petit mal; absense epilepsia):Этосуксимид, Клоназепам, Триметин,Натрия вальпроат, Ламотриджин.- Миоклонус-эпилепсия:

Клоназепам, Натрия вальпроат, Ламотриджин.

1. II. Фокальные (парциальные) формы эпилепсииКарбамазепин, Ламотриджин, Клоназепам, Тиагабин,Натрия вальпроат, Фенобарбитал, Топирамат, Вигабатрин,
2. Дифенин, Гексамидин, Габапентин.

Также существует классификация по “поколениям” препаратов:I — Антиконвульсанты 1-го поколенияФенобарбитал, Фенитоин, Карбамазепин,Вальпроевая кислота, Этосуксимид.II — Антиконвульсанты 2-го поколенияФелбамат, Габапентин, Ламотриджин, Топирамат, Тиагабин,Окскарбазепин, Леветирацетам, Зонизамид, Клобазам, Вигабатрин.

III — Антиконвульсанты 3-го поколения (новейшие, многие в стадии клинического исследования)Бриварацетам, Валроцемид, Ганаксолон, Караберсат, Карисбамат, Лакосамид, Лозигамон, Прегабалин, Ремацемид, Ретигабин, Руфинамид, Сафинамид, Селетрацетам, Соретолид, Стирипентол, Талампанел, Флуорофелбамат, Фосфенитоин, Эсликарбазепин, DP- вальпроевая кислота.

• В настоящем посте будут рассматриваться основные препараты I и II поколений.
• Кроме того, классифицировать противоэпилептические средства можно исходя из принципов их действия:
• 
• Рисунок 1. | Сайты действия различных препаратов на метаболизм ГАМК
• I. Средства, блокирующие натриевые каналы:Дифенин, Ламотриджин, Топирамат,
• Карбамазепин, Натрия вальпроат.

II. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т-типа:Этосуксимид, Триметин, Натрия вальпроат.

III. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему:1. Средства, повышающие аффинитет ГАМК к ГАМК-А-рецепторам Бензодиазепины, Фенобарбитал, Диазепам, Лоразепам, Клоназепам, Топирамат.2. Средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее инактивацииНатрия вальпроат3. Средства, препятствующие инактивации ГАМКВигабатрин4. Средства, блокирующие нейрональный и глиальный захват ГАМК

Тиагабин

IV. Средства, понижающие активность глутаматергической системы:1. Средства, уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончанийЛамотриджин2. Средства, блокирующие глутаматные (АМPА) рецепторы

Топирамат

Блокаторы натриевых каналов

Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) является производным иминостильбена.

Противосудорожное действие препарата обусловлено тем, что он блокирует натриевые каналы мембран нервных клеток и снижает способность нейронов поддерживать высокочастотную импульсацию, типичную для эпилептогенной активности; блокирует пресинаптические натриевые каналы и препятствует высвобождению медиатора.

Препарат метаболизируется в печени, повышает скорость собственного метаболизма за счет индукции микросомальных ферментов печени. Один из метаболитов — карбамазепин-10,11-эпоксид — обладает противосудорожной, ан­тидепрессивной и антиневралгической активностью. Выводится в основном почками (более 70 %).

Побочные эффекты: потеря аппетита, тошнота, головная боль, сонливость, атаксия; нарушение аккомодации; диплопия, нарушения сердечного ритма, гипонатриемия, гипокальциемия, гепатит, аллергические реакции, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз (требуется контроль картины крови).

Существует риск развития тератогенного действия. Карбамазепин повышает скорость метаболизма, вследствие чего снижает в крови концентрацию некоторых лекарственных веществ, в том числе, противоэпилептических препаратов (клоназепама, ламотриджина, натрия вальпроата, этосуксимида и др.).

Фенитоин (Дифенин) является производным гидантоина.

Противосудорожное действие: блокада натриевых каналов; уменьшение вхождения в нейроны ионов натрия; нарушение генерации и распространения высокочастотных разрядов; снижение возбудимости нейронов, препятствие их активации при поступлении к ним импульсов из эпилептогенного очага.

Для предупреждения судорожных припадков фенитоин назначают внутрь в виде таблеток. Фенитоин-натрий применяют для купирования эпилептического статуса, вводят внутривенно.Фенитоин интенсивно связывается с белками плазмы крови (на 90 %).

Метаболизируется в печени, основной неактивный метаболит — 5-(п-гидроксифенил)-5-фенилгидантоин — подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. В основном выводится из организма почками в виде метаболитов.

Побочные эффекты: головокружение, возбуждение, тошнота, рвота, тремор, нистагм, атаксия, диплопия, гирсутизм; гиперплазия десен (особенно у молодых людей), снижение уровня фолатов и мегалобластная анемия, остеомаляция (связано с нарушением метаболизма витамина D), аллергические реакции и др. Отмечено тератогенное действие. Вызывает индукцию микросомальных ферментов в печени и таким образом ускоряет метаболизм ряда лекарственных веществ (кортикостероиды, эстрогены, теофиллин), повышает их концентрацию в крови.

Ламотриджин (Ламиктал) блокирует натриевые каналы мембран нейронов, а также уменьшает выделение глутамата из пресинаптических окончаний (что связывают с блокадой натриевых каналов пресинаптических мембран). Побочные эффекты: сонливость, диплопия, головная боль, атаксия, тремор, тошнота, кожные высыпания. [5]

Блокаторы кальциевых каналов Т-типа

Этосуксимид (Суксилеп) относится к химическому классу сукцинимидов, которые являются производными янтарной кислоты. Противосудорожное действие: блокирует кальциевые каналы Т-типа, участвующие в развитии эпилептической активности в таламокортикальной области. Является препаратом выбора для лечения абсансов.

Метаболизируется в печени. В основном выводится из организма почками в виде метаболитов и около 20 % от введенной дозы — в неизмененном виде.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, дискинезия; головная боль, сонливость нарушения сна, снижение психической активности, состояние тревоги, аллергические реакции; редко — лейкопения, агранулоцитоз.

Механизм действия некоторых противоэпилептических средств включает несколько компонентов и не установлено, какой из них является преоб­ладающим, вследствие чего эти препараты трудно отнести к одной из вышепри­веденных групп. К таким препаратам можно отнести вальпроевую кислоту, топирамат.

Вальпроевая кислота (Ацедипрол, Апилепсин, Депакин) применяется также в виде вальпроата натрия.

Противосудорожное действие: 1) блокирует натриевые каналы нейронов и снижает возбудимость нейронов в эпилептогенном очаге; 2) ингибирует фермент, метаболизирующий ГАМК (ГАМК-трансаминаза) + повышает активность фермента, который участвует в синтезе ГАМК (глутаматдекарбоксилаза); увеличивает содержание ГАМК в тканях головного мозга; 3) блокирует кальциевые каналы. Выводится главным образом почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой или в виде продуктов окисления. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке, атаксия, тремор, кожные аллергические реакции, диплопия, нистагм, анемия, тромбоцитопения, ухудшение свертываемости крови, сонливость. Препарат противопо­казан при нарушении функции печени и поджелудочной железы.

Топирамат (Топамакс) обладает сложным, до конца не выясненным механизмом действия. Он блокирует натриевые каналы, а также увеличивает действие ГАМК на ГАМК-А-рецепторы. Снижает активность рецепторов возбуждающих аминокислот (предположительно, каинатных).

Препарат используется для дополнительной терапии парциальных и генерализованных тонико-клонических судорог в сочетании с другими противоэпилептическими средствами.

Побочные эффекты: сонливость, заторможенность, снижение аппетита (анорексия), диплопия, атаксия, тремор, тошнота. [5]

Средства, повышающие ГАМК-ергическую активность

Фенобарбитал (Люминал) взаимодействует со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами), находящимися на ГАМК-А-рецепторном комплексе и, вызывая аллостерическую регуляцию ГАМК-А-рецептора, повышает его чувствительность к ГАМК.

При этом увеличивается открытие хлор­ных каналов, связанных с ГАМК-А-рецептором, — больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку и развивается гиперполяризация мембраны, что приводит к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага.

Кроме того, полагают, что фенобарбитал, взаимодействуя с мембраной нейрона, вызывает изменение ее проницаемости и для других ионов (натрия, калия, кальция), а также проявляет антагонизм в отношении глутамата.

Метаболизируется в печени; неактивный метаболит (4-оксифенобарбитал) выделяется почками в виде глюкуронида, около 25 % — в неизмененном виде.Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь), ощу­щение разбитости, сонливость, депрессия, атаксия, тошнота, рвота.

Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм лекарственных веществ, в том числе ускоряется метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.

Бензодиазепины (Клоназепам) стимулируют бензодиазепиновые рецепторы ГАМК-А-рецепторного комплекса; повышается чувствительность ГАМК-А-рецепторов к ГАМК и происходит увеличение частоты открытия хлорных каналов, стимулируется поступление в клетку большего числа отрицательно заряженных ионов хлора, следствием чего является гиперполяризация нейрональной мембраны и усиление тормозных эффектов ГАМК. Побочные эффекты: усталость, головокружение, нарушение координации движений, мышечная слабость, депрессивные состояния, нарушения мышления и поведения, аллергические реакции (кожная сыпь). При длительном применении у детей клоназепам может вызвать нарушения умственного и физического развития. При парентеральном введении возможны угнетение дыхания (вплоть до апноэ), гипотензия, брадикардия. Вигабатрин (Сабрил) является структурным аналогом ГАМК и необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, разрушающую ГАМК. Увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Вигабатрин обладает широким спектром противосудорожного действия, используется для профилактики больших судорожных припадков, эф­фективен при парциальных судорогах.

Габапентин (Нейронтин) создавался как липофильный структурный аналог ГАМК для стимуляции ГАМКА-рецепторов в головном мозге. Однако ГАМК-миметической активностью не обладает, но оказывает противосудорожное дей­ствие.

Механизм действия не ясен, предполагается, что препарат способствует высвобождению ГАМК, не исключена возможность блокады транспортных сис­тем возбуждающих аминокислот. Габапентин применяют как дополнение при ле­чении парциальных судорог. Препарат эффективен при нейропатических болях.

Побочные эффекты: сонливость, головокружение, атаксия, тремор, головная боль. [5]

Источники:

• Алексеев В. В., Яхно Н. Н. Основные синдромы поражения нервной системы //Болезни нервной системы. Под ред. НН Яхно, ДР Штульмана. Москва — 2001
• Зацепилова Т. А., Аляутдин Р. Н. Фармакология. — 2004.
• Харкевич Д. А. Фармакология: Учеб.–10-е изд., испр., перераб. и доп //М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с. — 2010.
• Epilepsy // Fact sheet N°999. WHO October 2012
• https://vk.cc/70bi6o

Тактика ведения и дополнительные возможности терапии больных эпилепсией

catad_tema Эпилепсия — статьи Статьи

Пособие для врачей Москва 2006

Министерство Здравоохранения и социального развития РФ ГОУ ВПО «Российский Государственный медицинский университет» Росздрава Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета с курсом ФУВ

Авторы: профессор, д. м. н. Г.Н. Авакян д. м.н. А.В. Анисимова д. м. н. О.Л. Бадалян к. м. н. С.Г. Бурд к. м. н. Л.А. Медведева к. м. н. О.М. Олейникова

к. м. н. М.И. Стойко

Под редакцией академика РАМН, профессора Е.И. Гусева

Рецензенты: профессор, д.м.н. И.Д. Стулин (Заведующий кафедрой неврологии лечебного факультета МГМСУ)

профессор, д.м.н. М.А. Лобов (Руководитель отдела детской неврологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского)

• Пособие предназначено для практических врачей — неврологов, эпилептологов
  Пособие выполнено по договору № 011/122/050 с Министерством Здравоохранения и социального развития РФ
• Данное пособие содержит описание современных представлений о классификации эпилепсии, тактике врача при подборе противоэпилептических препаратов, механизмах действия антиконвульсантов, возможностях комбинированной терапии, а также роли немедикаментозных методов в комплексной терапии эпилепсий.
• ВВЕДЕНИЕ
• ЭПИЛЕПСИИ — хронические заболевания головного мозга, характеризующиеся повторными непровоцируемыми приступами нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных и психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов.

Эта группа распространенных заболеваний затрагивает функции ЦНС, имеет хроническое, прогредиентное течение и высокий уровень инвалидизации. Заболеваемость эпилепсий составляет 50-70 человек на 100 000; распространенность — 5-10 человек на 1000 [Е.И. Гусев и др., 1999].

В России эпилепсии встречаются с частотой от 1,1 до 8,9 случаев на 1000 человек. Риск возникновения эпилепсий зависит от возраста: наиболее часто болеют дети до 15 лет и лица старше 65 лет. Около 2% детей до 2 лет и около 5% 8-летних имеют, по крайней мере, один эпилептический припадок [Е.И.

Гусев, Г.С. Бурд,1994].

Бурное развитие нейрофармакологии, синтез новых высокоэффективных антиконвульсантов, кардинальный пересмотр многих принципов лечения эпилепсий, позволило отнести их в настоящее время к курабельным заболеваниям [А.С. Петрухин, 1998].

Между тем сохраняются значительные трудности при лечении эпилепсий, а эффективность терапии не превышает 70-75% во всем мире. В связи с этим все большее значение на современном этапе при лечении придается комплексной терапии с использованием новых медикаментозных средств, а также нетрадиционным методам воздействия.

Современный подход к проблеме эпилепсии предусматривает решение широкого круга вопросов, основным из которых является достижение максимального терапевтического эффекта. Вместе с тем, эффективное лечение не должно являться конечным этапом оказания помощи больным эпилепсией.

В первую очередь рассматриваются вопросы социальной адаптации, тактики ведения и вопросы качества жизни больных эпилепсией.

Как указывает Комитет экспертов ВОЗ (1995), более 75% из 40 миллионов больных эпилепсией не получают адекватного лечения [M.S. Yerby, 2000].

Согласно классификации (Приложение 1), все эпилептические припадки подразделяются по характеру на парциальные (фокальные или локально обусловленные) и генерализованные.

При парциальных эпилептических припадках начальные клинические и электроэнцефалографические проявления свидетельствуют о вовлечении в эпилептический процесс одной области одного полушария головного мозга.

Среди парциальных эпилептических припадков выделяют простые, протекающие при сохранном сознании, и сложные парциальные припадки, характеризующиеся нарушением сознания. Генерализованные эпилептические припадки, при которых начальные клинические и ЭЭГ-характеристики свидетельствуют о вовлечении в эпилептический процесс обоих полушарий мозга.

1. В свою очередь, эпилепсии подразделяются на идиопатические, симптоматические и криптогенные (Приложение 1).
2. Современный уровень знаний об этиологии и патогенезе заболевания, а также классификация эпилепсий и эпилептических синдромов способствует стандартизации терминологии, унификации диагноза эпилепсий, определяет тактику ведения пациентов и предполагаемый прогноз, с учетом нозологической формы.
3. В данном пособии представлены некоторые аспекты тактики ведения больных и дополнительные возможности медикаментозной и немедикаментозной терапии эпилепсий, в том числе описана методика комплексной патогенетической терапии эпилепсии с использованием сочетания антиконвульсантов (депакина и карбамазепина) и антиоксиданта (мексидола).
4. ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА

ПОКАЗАНИЯ. В настоящее время считается целесообразным начинать терапию противоэпилептическими препаратами при наличии в анамнезе двух и более неспровоцированных эпилептических припадков. Показаниями для назначения депакина являются все формы эпилепсий.

Показаниями для применения мексидола являются когнитивные расстройства различного генеза, вегетативно-сосудистые расстройства, острая интоксикация антипсихотическими средствами и др.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Противопоказания к назначению антиконвульсантов разнятся в зависимости от выбранного препарата. Противопоказаниями к применению депакина являются: гиперчувствительность, нарушение функции печени и/или почек, гепатит в т. ч. в семейном анамнезе, геморрагический диатез, беременность (I триместр), кормление грудью.

Противопоказания к использованию мексидола: гиперчувствительность, острые нарушения функции печени и почек, беременность, кормление грудью.

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

В лечении эпилепсий применяются, главным образом, противоэпилептические средства, терапия которыми проводится непрерывно в течение нескольких лет, а иногда и всей жизни больного [В.А. Карлов,1996].

Механизм действия противосудорожных средств, предотвращающих распространение возбуждения нейронов, не до конца установлен.

Противосудорожные средства делятся на препараты со стабилизирующим эффектом на возбудимые мембраны клеток и препараты, изменяющие функциональную активность нейронов, что сопровождается ингибирующим воздействием на распространение судорожной активности путем блокады синаптической передачи.

Из нейромедиаторов, изменяющихся под влиянием противосудорожных средств, основным является нейромедиатор ингибиторного типа — гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).

Бензодиазепины и барбитураты повышают функцию ГАМК путем взаимодействия с ГАМК-рецепторами на уровне ГАМК-бензодиазепинового комплекса с рецептором.

Вальпроаты повышают содержание ГАМК, путем увеличения синтеза ГАМК и/или ее высвобождения.

При тщательном подборе дозы возможно эффективное лечение эпилепсии с использованием одного антиконвульсанта. Второй препарат назначают только в том случае, если эффективность первого недостаточна, несмотря на необходимую концентрацию его в крови, либо, если первый из выбранных препаратов вызывает непереносимые побочные эффекты.

Терапевтическая широта действия у всех противосудорожных препаратов небольшая, поэтому важен тщательный индивидуальный подбор дозы для обеспечения максимальной терапевтической эффективности при минимальных побочных реакциях.

С целью подбора индивидуальных терапевтических доз по возможности следует определять концентрацию препарата в плазме или сыворотке крови.

В связи с удобством применения предпочтение отдается препаратам, которые принимаются 1-2 раза в сутки. Однако это не всегда возможно, так как побочные эффекты проявляются при максимальной концентрации препарата в крови, которая создается после однократного приема большой дозы.

К дозозависимым побочным эффектам противосудорожных средств относятся: общее седативное действие, нистагм, атаксия, а также психические изменения, такие как флюктуация сознания, потеря памяти и депрессия. Кроме того, противосудорожные средства могут вызывать некоторые изменения настроения и поведения.

В этой связи большинство противосудорожных средств предпочтительно принимать 2 раза в день.

Фармакотерапию следует начинать с препарата первой очереди выбора, которая зависит от формы эпилепсии и типа припадка (таблица 1).

Таблица 1. Препараты выбора в зависимости от типа припадка

Тип припадка	Препараты 1 ряда	Препараты 2 ряда
Парциальные:
Простые	Карбамазепин	Ламотриджин
Сложные	Вальпроат, Фенитоин	Клобазам
Вторично- генерализованные	Вальпроаты Топирамат	Ацетазоламид Фенобарбитал
Генерализованные:
Тонико-клонические	Вальпроаты	Ламотриджин
Тонические	Карбамазепин
Клонические	Топирамат Фенитоин	Клобазам Фенобарбитал
Типичные абсансы
Атипичные абсансы	Вальпроаты	Ацетазоламид
Атонические	Этосуксимид	Клоназепам Клобазам
Тонические	Фенобарбитал
Миоклонические	Вальпроат	Фенобарбитал Ацетазоламид Клоназепам

При генерализованных эпилепсиях препаратом выбора являются препараты вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс, конвульсофин) (таблица 2). При парциальных эпилепсиях препаратами выбора являются карбамазепины и вальпроаты (таблица 3).

Таблица 2. Торговые названия, международные наименования и номера государственной регистрации препаратов

Торговое название	Международное наименование	Номер и дата регистрации препарата
Депакин хроно	Вальпроат натрия + вальпроевая кислота	№ 013004/01-2001 28.05.01.
Депакин энтерик	Вальпроат натрия

Препараты от эпилепсии

Эпилептические припадки возникают, когда калий выходит из нервных клеток одновременно с попаданием в неё кальция и натрия. Возникает сбой импульсов, что провоцирует выделение нейромедиаторов.

Одни активизируют приступ (глутамат), другие угнетают его (ГАМК). Антиэпилептические лекарства необходимы для того, чтобы правильно воздействовать на нейромедиаторы и привести в норму работу нейронов.

 

АЭП классифицируют на разные группы, исходя из механизма действия:

• натриевые и кальциевые блокаторы;
• блокаторы глутамата;
• стимуляторы ГАМК-рецепторов;
• препараты множественного действия. 

Также существуют такие группы лекарств против эпилептических припадков:

• антиконвульсанты (противосудорожные);
• седативные (успокоительные);
• витаминные комплексы. 

Все лекарственные средства выпускают в форме таблеток (капсул, гранул), сиропа (капель), порошков для раствора, инъекций. Каждая форма препаратов имеет разную биодоступность (скорость всасывания в кровь):

• Твёрдые (таблетки, капсулы). Бывают замедленными и немедленными. Первые используют чаще из-за отсутствия резкого роста концентрации активного вещества, что приводит к её быстрому снижению и уменьшению эффекта — так работают таблетки немедленного действия. Замедленный тип предпочтительнее из-за длительного сохранения эффекта, что позволяет максимально сократить количество приёмов лекарств. 
• Растворимые. Гранулы можно растворять в воде или йогурте — такой способ употребления хорошо подходит маленьким детям или людям с нарушениями глотательной функции. 
• Жидкие (капли, сиропы). Считаются самыми удобными для лечения детей и пожилых людей из-за лёгкости применения. Обычно в упаковке предусмотрены мерные приспособления (ложка, шприц). 
• Инъекции. Незаменимы в срочных ситуациях благодаря высокой биодоступности, когда необходимо быстро снять острый приступ. Чаще применяются в стационаре или врачами скорой помощи. 

Противосудорожные препараты 

Антиконвульсанты помогают предупредить, ослабить или полностью снять эпилептический припадок. Противосудорожные средства блокируют возбуждение нервных клеток и активизируют ГАМК-рецепторы, которые угнетают возбуждение. Сегодня врачи назначают лекарства на основе таких активных компонентов:

• Вальпроат натрия. Увеличивает количество ГАМК и стимулирует её активность. 
• Этосуксимид. Блокирует кальциевые и натриевые каналы, ослабляет действие глутамата. 
• Карбамазепин, фенитоин. Уменьшают количество нейронов в натриевых каналах, снижают воздействие аминокислот и глутамата. 
• Фенобарбитал, примидон. Ускоряют деятельность ГАМК-рецепторов в кальциевых каналах. 
• Ламотриджин, окскарбазепин, окскарбазепин. Снижают возбуждение натриевых нейронов и задерживают деятельность глутамата. 
• Леветирацетам, топирамат. Обладают множественным действием на нервные клетки и нейромедиаторы. 
• Тиагабин. Блокирует атаку ГАМК нейронами, увеличивает концентрацию полезных нейромедиаторов. 
• Габапентин. Кроме активизации успокаивающих рецепторов, снимает боль и напряжение. 

Седативные препараты 

Эпилептикам часто выписывают успокоительные и снотворное — активные вещества таблеток и уколов помогают снять перенапряжение, успокоить нервную систему и ослабить действие импульсов, которые провоцируют припадки. Обычно назначают:

• Валерьянку. Расслабляет мышцы, нормализует сердечный ритм, угнетает приступы. 
• Афобазол. Мягко воздействует на нервную систему, улучшает сон. 
• Реланиум. Снимает тревожность, страхи, перевозбуждение. 
• Тенотен. Снимает психоэмоциональные нагрузки, при этом не атрофирует мышцы. 
• Антидепрессанты. Предотвращают состояние стресса, паники и депрессии, которые часто становятся причиной припадков. 

Другие препараты 

• Обезболивающие. Эпилептический приступ может сопровождаться болью в голове, мышцах. Анальгетики устраняют болевой синдром, дополнительно оказывают противовоспалительный, сосудорасширяющий и успокаивающий эффект. 
• Гормональные. Большинство гормонов, находящихся в избытке, провоцируют приступ, но некоторые из них (например, дексаметазон) купируют передачу импульсов. 
• Ноотропные. Способствуют нормальной работе головного мозга, при этом подавляют активность нейромедиаторов. 

Некоторые врачи в качестве профилактики и дополнительной стимуляции положительного эффекта от препаратов назначают БАДы.

Не рекомендуется самостоятельно выбирать биологические добавки — несмотря на растительное происхождение, определённые компоненты могут навредить. 

Витамины и минералы при эпилепсии 

Витаминные и минеральные комплексы особенно необходимы маленьким детям или людям, придерживающихся кетогенной диеты. При эпилепсии у больного ограничено питание, что негативно сказывается на физическом и умственном развитии. Какие витамины и минералы восстанавливают работу организма:

• Витамины группы B. Для здорового обмена веществ и энергии организм нуждается в фолиевой кислоте, B6 и B12 — они устраняют устойчивость к препаратам. 
• Витамин D. У эпилептиков печень активно вырабатывает ферменты, которые вымывают витамин D из организма. Дефицит кальция угрожает остеопорозом. 
• Антиоксиданты. Приём лекарств уменьшает количество селена, витаминов C и E, поэтому употребление антиоксидантов включают в медикаментозный курс. 
• Магний. Необходим для поддержания баланса нейромедиаторов, а также для угнетения кальциевых каналов. 
• Мелатонин. Тормозит возбуждающие рецепторы и глутамат, помогает восстановить сон и биологический ритм жизни, придаёт сил и энергии. 
• Омега-3. Жирные кислоты незаменимы при эпилепсии благодаря противосудорожному эффекту. Большое количество жиров в крови стимулирует выработку кетона, который заменяет возбуждающую глюкозу, но не наносит вреда. 

Булацкий Сергей Олегович

Ортопед • Травматолог
• стаж 15 лет

• 19 Марта 2021 года
• Дата проверки: 19 Марта 2021 года
• Дата обновления: 18 Мая 2022 года

Выбор препарата для лечения эпилепсии

Новая истории фармакологии эпилепсии

     В первом десятилетии  ХХI века монотерапия вальпроатом и карбамазепином была распространенной стратегией лечения , тогда как ламотриджин и, в меньшей степени, леветирацетам, топирамат и окскарбазепин назначались преимущественно в качестве препаратов второй линии.

 Вальпроат был препаратом первого выбора при идиопатической генерализованной эпилепсии, а карбамазепин — при фокальной эпилепсии. Новые противоэпилептические препараты (AED) обычно рекомендовались  в качестве препаратов второго ряда.

Однако в особых случаях лечения они считались препаратами первой линии, например, ламотриджин для женщин детородного возраста. Вальпроат был препаратом выбора при симптоматических миоклонических и генерализованных тонико-клонических припадках.

Для начальной монотерапии сложных парциальных припадков предпочтительными были карбамазепин и окскарбазепин, а также вальпроат , как препараты первой линии. 

    При доброкачественной детской эпилепсии с центрально-височными спайками , детской и ювенильной абсансной эпилепсии — вальпроат был лечением выбора. При последней — ламотриджин — другим вариантом первой линии (этосуксимид был другой альтернативой первой линии при детской абсансной эпилепсии).

При ювенильной миоклонической эпилепсии у мужчин-подростков вальпроат  является лечением выбора, а ламотриджин — другим вариантом терапии первой линии; При ювенильной миоклонической эпилепсии у девочек-подростков ламотриджин — препарат выбора, а вальпроат — другим вариантом лечения первой линии.

В качестве начальной терапии неонатального эпилептического статуса предпочтительной былв терапия фенобарбиталом для внутривенного введения. В качестве начальной терапии всех типов педиатрического эпилептического статуса препаратом выбора был диазепам внутривенно.

При генерализованном тонико-клоническом эпилептическом статусе ректальный диазепам и лоразепам внутривенно также были предпочтительными препаратами; при сложном парциальном эпилептическом статусе другим препаратом первой линии — лоразепам внутривенно.

Лечение эпилепсии у детей 

   В качестве начальной терапии инфантильных спазмов, вызванных туберозным склерозом, виагабатрин стал лечением выбора.

 В качестве начальной терапии детских спазмов, которые являются симптоматическими по своей этиологии, вигабатрин также был лечением выбора, но с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) и преднизоном  (другими вариантами первой линии). В качестве начальной терапии синдрома Леннокса-Гасто вальпроат стал лечением выбора.

 При неотложном  лечении длительного фебрильного приступа или группы приступов ректальный диазепам является лечением выбора.Вальпроат — препарат выбора в качестве профилактической терапии фебрильных судорог.

• Первый шаг    —  клиническая картина эпилепсии ( парциальные или генерализованные припадки) 
•     Первым шагом в оценке пациента с эпилепсией и выбора препарата для ее лечения , является определение того, являются ли приступы частичными или генерализованными в начале; это определение будет служить ориентиром для дальнейшей оценки и обязательно для выбора противоэпилептического препарата (AED).
• Ориентация на возраст
•      Для трех типов приступов в качестве начальной монотерапии использовались противоэпилептические препараты  с уровнем A или B, а также доказательства эффективности: взрослые с парциальными  приступами (уровень A, карбамазепин и фенитоин; уровень B, вальпроевая кислота), дети с приступами с парциальным  началом (уровень A, окскарбазепин; уровень B, нет) и пожилые люди с парциальными  приступами (уровень A, габапентин и ламотриджин; уровень B, нет). Один тип приступов у взрослых (взрослые с тонико-клоническими приступами с генерализованным началом), два типа приступов у детей (приступы GTC и абсансы), 
• Что важнее при выборе препарата для лечения эпилепсии : клиника или патогенез? 

   Сегодня выбор препарата для лечения эпилепсии ( AED ) стал более сложным, и невозможно предсказать, будет ли пациент положительно реагировать на лекарство на основе клинических характеристик пациентов или результатов клинических  и лабораторных исследований.

  AED имеют много разных механизмов действия, но, по-видимому, нет убедительных доказательств того, что выбор AED должен основываться на механизме действия.

Однако , анализ данных клинических испытаний нового препарата — лакозамида предполагает, что комбинация этого AED с другим AED, который имеет минимальную активность в натриевом канале или не имеет ее, может привести к лучшей переносимости и эффективности. 

Новое поколение препаратов для лечения эпилепсии

 Профили побочных эффектов нового поколения AED обычно показывают лучшую общую переносимость, но выбор AED должен быть индивидуальным (часто на основе сопутствующих заболеваний), потому что профили побочных эффектов новых AED сильно различаются. Одна из областей, в которой новые AED неизменно превосходят старые AED, — это фармакокинетический профиль.

 Три новых AED не имеют метаболизма в печени и связывания с белками, а другие имеют минимальное лекарственное взаимодействие.

В конечном итоге выбор подходящего препарата  включает в себя сопоставление пациента с лекарством или комбинацией лекарств с наилучшими показателями эффективности, избегая при этом проблем с переносимостью и нежелательного взаимодействия лекарств (в частности, связанных с потребностями данного пациента).

Немного пессимизма

   Несмотря на значительные успехи в разработке противоэпилептических препаратов примерно у одной трети людей с эпилепсией будет неполный контроль над приступами, независимо от того, какой AED  используется отдельно или в комбинации, что подчеркивает необходимость поиска более эффективных препаратов для лечения эпилепсии.

Этосуксимид-натив

— этосуксимид (ethosuximide)

Капсулы твердые желатиновые, размер №0, с корпусом белого цвета и темно-зеленой крышечкой; содержимое капсул — белая затвердевшая масса.

1 капс.
этосуксимид	250 мг

Вспомогательные вещества: макрогол 400 — 25 мг.

Твердые желатиновые капсулы: корпус: титана диоксид — 2%, желатин — до 100%; крышечка: краситель индигокармин — 0.3%, диоксид титана — 1%, краситель железа оксид желтый — 1.7143%, желатин — до 100%.

100 шт. — банки (1) — пачки картонные.

https://www.youtube.com/watch?v=47oQ2xKhfNU\u0026t=20s

Противосудорожное средство группы сукцинимидов. Механизм действия изучен недостаточно. Полагают, что этосуксимид повышает порог возникновения эпилептических припадков, угнетая синаптическую передачу, по-видимому, в моторных зонах коры головного мозга.

На ЭЭГ при этом уменьшается частота комплексов пик-волна, характерных для малых приступов. Указанные эффекты могут быть результатом прямого изменения функции мембран нейронов или влияния на медиаторные процессы.

Имеются сведения, что этосуксимид в относительно малых концентрациях нарушает работу кальциевых каналов T-типа.

Этосуксимид оказывает анальгезирующее действие при невралгии тройничного нерва, уступая по эффективности карбамазепину.

При приеме внутрь абсорбция из ЖКТ быстрая и практически полная. Время достижения Cmax в плазме крови у взрослых составляет 2-4 ч, у детей — 3-7 ч. Легко распределяется во все ткани организма, кроме жировой.

Концентрации этосуксимида в слюне и слезной жидкости эквивалентны концентрациям в сыворотке крови. Связывание с белками незначительное. Метаболизируется в печени. T1/2 у взрослых — 56-60 ч, у детей — 30-36 ч. Выводится почками, до 20% этосуксимида — в неизмененном виде.

Лечение малых эпилептических припадков. Невралгия тройничного нерва.Повышенная чувствительность к этосуксимиду.

Внутрь взрослым и детям старше 6 лет в дозе 15-30 мг/кг/сут, при необходимости дозу постепенно увеличивают с учетом клинического эффекта, частота приема 2-4 раза/сут.

Детям в возрасте до 6 лет — 15-40 мг/кг/сут, при необходимости дозу постепенно увеличивают с учетом клинического эффекта, частота приема 2-4 раза/сут.

Максимальные суточные дозы при приеме внутрь взрослым и детям старше 6 лет — 1.5 г; детям до 6 лет — 1 г.

• Со стороны ЦНС: возможны атаксия, головокружение, сонливость, головная боль, икота; редко — раздражительность, необычная усталость, слабость, агрессивность, уменьшение концентрации внимания, депрессия, кошмарные сновидения, усиление тонико-клонических судорог, параноидный психоз.
• Аллергические реакции: эозинофилия; редко — зудящая эритематозная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, волчаночноподобный синдром (кожная сыпь и зуд, опухание лимфатических узлов, боль в горле и повышенная температура, боли в мышцах).
• Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, спазмы в желудке.
• Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкопения, панцитопения.

1. При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно увеличение концентрации этосуксимида и уменьшение концентрации вальпроата в плазме крови.
2. При одновременном применении с галоперидолом возможны изменения вида и/или частоты эпилептических припадков и значительное уменьшение концентрации галоперидола в плазме крови.
3. При одновременном применении с карбамазепином, примидоном, фенитоином, фенобарбиталом уменьшается концентрация этосуксимида в плазме крови.

Не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, при заболеваниях крови, перемежающейся порфирии. При повышенной чувствительности к другим противосудорожным средствам группы сукцинимидов возможно развитие реакций повышенной чувствительности и к этосуксимиду.

• В период лечения не допускать употребления алкоголя.
• Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
• С осторожностью применяют у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Этосуксимид проникает в грудное молоко, однако осложнений у человека не зарегистрировано. При необходимости применения при беременности и в период лактации следует оценить предполагаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода или ребенка; в таких случаях следует применять минимальные эффективные дозы.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции почек.Не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени.