Гиперурикемия: понятие, формы и причины развития, симптомы, лечение, последствия

Нарушение метаболизма мочевой кислоты в организме может сопровождаться подагрой, уратной нефропатией и уратным нефролитиазом (мочекислый диатез). Мочевая кислота — продукт обмена пуриновых соединений.

Гиперурикемия (повышение уровня мочевой кислоты в крови), является симптомом, который свидетельствует о нарушении ее метаболизма. Гиперурикемией считается повышение концентрации уратов больше 360 мкмоль/л — это фактор, который вызывает накопление и отложение кристаллов в различных тканях. Распространенность гиперурикемии среди населения увеличивается.

Она попадает в кровь разными путями — количество ее определяется пуринами пищи, продукцией пуринов в организме и активностью их перехода в мочевую кислоту. Важность контроля уровня мочевой кислоты определяется риском развития артериальной гипертензии.

Даже повышение мочевой кислоты в крови в детском возрасте имеет значение в развитии артериальной гипертензии. При длительной гиперурикемии возникает необратимая артериальная гипертензия.

Образование кристаллов в моче (мочекислый диатез) может не относиться к нарушениям обмена. Поскольку повышенное кристаллообразование не всегда сопровождается гиперурикемией и повышением мочевой кислоты в моче (гиперурикозурия).

На кристаллизацию уратов влияют рН мочи (постоянное низкое значение рН 6,5 мг/дл для мужчин и >6,0 мг/дл у женщин может) и длится годами. Известно, что образование солей моноурата натрия начинается при уровне выше 6,8 мг/дл.

Растворение кристаллов при подагрическом артрите возможно, если концентрация мочевой кислоты в крови снизится до 5 мг/дл.

Гиперурикемия связана с метаболическим синдромом, сахарным диабетом, артериальной гипертензией и возрастом пациента (60–70 лет). У лиц с показателем уровня больше 9 мг/дл отмечается больший риск почечной патологии.

Причины

Причины развития гиперурикемии разнообразны. Повышение уровня мочевой кислоты отмечается при:

Наличии генетических предпосылок. Анионные транспортеры мочевой кислоты кодируются определенными генами, нарушения которых вызывают гиперурикемию снижением ее выведения канальцами. Транспортер SLC2A9 переносит мочевую кислоту и глюкозу, а генетические изменения его вызывают риск гиперурикемии, болезни Альцгеймера и подагры.
Нарушениях азотистого обмена, связанные с дефицитом фермента ксантиноксидазы.
Снижении выводящей функции почек. Почти все хронические почечные заболевания сопровождаются повышенным уровнем мочевой кислоты. Также имеет значение снижение клубочковой фильтрации с возрастом.
Заболеваниях кишечника поскольку 15% мочевой кислоты выводится ЖКТ.
Ожирении, которое повышает риск гиперурикемии в 3 раза.
Нарушениях диеты (изобилие мясной пищи, жирного мяса, алкоголя и морепродуктов).
Употреблении подсластителей. Подслащение продуктов фруктозой и употребление газированных сладких напитков значительно повышают значения мочевой кислоты в крови.
Приеме медикаментов (чаще всего мочегонные средства фуросемид, торасемид, гипотиазид, глюкокортикостероиды, цитостатики, аспирин, циклоспорин А, леводопа, никотиновая кислота, пиразинамид).

Данная схема отражает многие причины развития гиперурикемии.

Симптомы гиперурикемии

У лиц старшего возраста отмечается длительная бессимптомная гиперурикемия — без признаков артрита и образования подагрических узлов. В одних случаях кристаллы уратов могут присутствовать в тканях, но отсутствуют приступы подагры.

У женщин уровень мочевой кислоты ниже, чем у мужчин, что связывают с действием эстрогенов. Однако в постменопаузе, когда снижается уровень эстрогенов, мочекислый диатез у женщин развивается часто и женщины попадают в группу риска.

Первые признаки этого заболевания — повышенное образование кристаллов в моче и жжение при мочеиспускании.

У детей гиперурикемия проявляется болями в животе, запорами, ночным энурезом и потливостью.

В подростковом возрасте появляются боль в пояснице и зуд при мочеиспускании.

У взрослых характерными проявлениями повышенного уровня мочевой кислоты и отложения кристаллов в суставах и околосуставных тканях являются боли в суставах и мышцах, болезненные узелки (тофусы).

При уровне мочевой кислоты >360 мкмоль/л биологические жидкости насыщаются ею и кристаллизуются в тканях.

Проявляется это подагрическим артритом, ростом тофусов и образованием камней в почках. Тофусы являются естественным течением подагры при отсутствии уратснижающего лечения.

Они появляются через 7–10 лет от начала заболевания. Отложения кристаллов чаще наблюдаются в околосуставных сумках и связках.

Уратные кристаллы вызывают постоянное воспаление в тканях, приводя к деструктивному поражению суставов.

Кроме этого, могут появляться непроизвольные тики, утомляемость, отрыжка, запоры, жажда, сухость во рту, плохой сон, изменение запаха и цвета мочи (более темная). Классическими проявлениями считается подагрический артрит и острая почечная недостаточность.

Симптомы мочекислого диатеза у женщин не отличаются от стандартных: боли в животе и пояснице, расстройства мочеиспускания, а при появлении камней — почечная колика. В тяжелых случаях развивается подагра и у женщин часто вовлекаются в процесс суставы кистей и быстро появляются остеофиты.

Анализы и диагностика

Определение суточного выведения мочевой кислоты с мочой. Для этого сдается суточный анализ мочи и определяется ее уровень (норма 0,9–4,0 ммоль/сутки).
Общий анализ мочи. Выявляются соли в осадке и сдвиг рН в кислую сторону.
При выявлении кристаллурии в мочи выполняется биохимическое исследование мочи.

Ультразвуковое исследование суставов. Выявляют бессимптомные отложения уратов. Чаще всего исследуют пястно-фаланговые суставы, коленный, локтевой и запястный.

Лечение

Снижение уровня мочевой кислоты является профилактикой подагры, сердечно-сосудистых заболеваний и мочекаменной болезни. При бессимптомном течении медикаменты не назначаются, а выявление уратных кристаллов в моче и суставах может быть поводом для медикаментозного лечения.

Лечение показано всем больным при первом обострении заболевания, наличии уратной нефропатии, тофусов и при высоких значениях мочевой кислоты (больше 8 мг/дл). Уратснижающее лечение начинают у молодых сразу посте установления диагноза. Уровнем, который нужно достичь, считается 6 мг/дл и его поддерживают всю жизнь.

Если у больных уже есть тофусы, то можно добиться их растворения, что является профилактикой обострений подагры. Для уменьшения тофусов добиваются концентрации меньше 5 мг/дл.

Медикаментозное лечение гиперурикемии направлено на коррекцию обмена мочевой кислоты, воздействуя на разные звенья. Препараты назначают при стойком повышении ее уровня и обязательно проводится всем больным с подагрой. Медикаментозное лечение гиперурикемии включает:

Использование ингибиторов ксантиноксидазы (они уменьшают образование мочевой кислоты). К этой группе относится Аллопуринол и фебуксостат (Аденурик). Они прерывают каскад превращения гипоксантина в ксантин, поэтому уменьшается образование мочевой кислоты.
При нарушении обмена мочевой кислоты, особенно при почечной патологии, показано применение урикозуретиков (усиливают выделение мочевой кислоты): Бензбромарон, пробенецид (Сантурил), сульфинпиразон (Антуран, Сульфизон, Антуранил, Пирокард, Сульфазон, Антуридин, Энтуран).
При приступе подагры для снятия острого воспаления показаны глюкокортикоиды, Колхицин, Диклофенак, Вольтарен.
При повышении липидов крови назначаются гиполипидемические препараты Фенофибрат (Трайкор), Аторвастатин, которые помимо влияния на липидный спектр на 25% снижают уровень мочевой кислоты в крови. Таким же действием обладает Лозартан.

Из ингибиторов ксантиноксидазы Милурит (аллопуринол) — препарат первой линии. Начальная доза 100 мг/сут с последующим повышением раз в 2 недели до достижения мочевой кислоты 6 мг/дл и ниже. Максимальная доза его составляет 800 мг/сутки.

При отсутствии эффекта назначается комбинация Аллопуринол+Сантурил. При непереносимости Аллопуринола из группы ингибиторов ксантиноксидазы назначают Фебуксостат — более безопасный препарат. Доза Фебуксостата 80 или 120 мг более эффективна, чем Аллопуринол в дозе 300 мг.

Данный препарат тоже назначается в комбинации с урикозуретиками.
Все больные должны знать, что эффективное лечение невозможно без соблюдения диеты (исключение продуктов, богатых пуринами), поддержания достаточного диуреза и подщелачивания мочи.

Для этого периодически больным назначаются цитраты и минеральные воды для поддержания рН мочи 6,5.

Доктора

Лекарства

Аллопуринол

Ингибиторы ксантиноксидазы: Аденурик, Милурит, Аллопуринол.
Урикозуретики: Бензбромарон, Сантурил, Антуран, Сульфизон, Антуранил, Пирокард, Сульфазон, Антуридин, Энтуран.
Гиполипидемические препараты: Фенофибрат, Трайкор, Аторвастатин.

Диета

Диета при подагре

Эффективность: лечебный эффект через 20-30 суток
Сроки: 1 месяц и более
Стоимость продуктов: 1490-1610 рублей в неделю

В питании пациентов предусматривается ограничение белка до 1 грамма на 1 кг веса. Больным при повышенном уровне мочевой кислоты рекомендуется исключить:

Мясо (телятина, свинина баранина, мясо утки).
Печень, сердце, почки.
Животные жиры (свиной, утиный, говяжий).
Колбасы, копченое мясо.
Холодец и наваристые заливные блюда.
Мясные бульоны.
Грибной и рыбный бульон.
Жирная рыба, консервы (семга, тунец, лосось, скумбрия).
Соленые и острые сыры.
Бобовые.
Дрожжевая выпечка.
Кофе, какао, Шоколад.
Продукты из винограда и виноградного сока (вино, изюм).
Крепкий чай, сладкие газированные напитки.
Употребление пива.
Ограничить соль до 5 г в сутки.

Показано питание с высоким содержанием фруктов (исключается инжир, виноград, малина), можно употреблять обезжиренное молоко, и йогурты, вместо животных жиров рекомендован переход на растительные масла и белки.

Больным рекомендуются:

Цельнозерновой хлеб (ограничено).
Несладкие сухарики, галеты, постное печенье.
Сливочное масло до 5 граммов в день.
Яйца куриные не более одного в день, по желанию можно употреблять перепелиные до 4 штук в день.
Оливковое масло, подсолнечное, ореховое, льняное.
Не острые и несоленые сыры.
Нежирная рыба (треска, минтай, пикша, хек, ледяная).
Конфеты без шоколада, мармелад, зефир, муссы ягодно-фруктовые, безе, меренги, пудинги.
Орехи, сухофрукты (абрикос, чернослив).

В отношении алкоголя разрешено сухое белое вино не более 125 мл до 3-х раз в неделю. Все блюда должны приготавливаться путем варки, тушения или запекания.

Профилактика

Эффективно можно повлиять на развитие вторичной гиперурикемии. Для этого важно:

Правильное питание.
Снижение веса.
Употребление достаточного количества жидкости. Это может быть питьевая вода, зеленый чай, некрепкий черный чай; отвар шиповника; фруктовые и овощные соки, щелочные минеральные воды (Ессентуки №4).
Активный образ жизни. Физическая активность снижает уровень мочевой кислоты в крови, поэтому предупреждает развитие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Это влечет улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности жизни по сравнению с физически неактивными пациентами.
Контроль уровня мочевой кислоты раз в полгода. Контролировать ее уровень важно для того, чтобы вовремя вмешаться и направленно снижать ее уровень. Динамическое наблюдение предупреждает повреждение сосудов, преждевременное старение организма, в том числе и мозга и развитие, в связи с этим, нарушений памяти и деменции.

Последствия и осложнения

Следует выделить основные последствия нарушений пуринового обмена:

Образование уратных камней. В 90% случаев находят кальциевые и натриевые соли. У 15–20% больных в почках при мочекислом диатезе образуются кальциевые камни. У лиц с подагрой тоже выявляют уратный диатез. Осложнением уратного диатеза является хроническая мочекаменная болезнь и почечная недостаточность. Это связано с тем, что при тяжелой гиперурикозурии ураты оседают в почечных канальцах, поэтому канальцы закупориваются и нарушается их функция. Следствием этого является острая нефропатия и тяжелая азотемия.
Развитие подагры. При гиперурикемии постепенно формируется клинически проявляющаяся подагра и этот переход проходит несколько стадий. В начале болезни — асимптомная гиперурикемия, выявить которую можно с помощью ультразвукового метода и магнитно-резонансной томографии, которые регистрируют кристаллы в различных тканях, суставах и ткани почек. За этим следует стадия воспаления и повреждения ткани, проявляющаяся острыми периодическими атаками и переходом в хроническую тофусную подагру.
Крупные тофусы образуются в связках, суставах, глазах, позвоночнике, под эндокардом.
Подагрическая гастропатия.
Поражение сонных, периферических артерий.
Риском сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии, которая увеличивается в 3 раза, ишемической болезни сердца, инфаркта и инсульта).
Развитие сосудистой деменции.
Воспалительные и нейродегенеративные заболевания нервной системы (неврит зрительного нерва, рассеянный склероз), которые развиваются при длительной гиперурикемии.
Поражение почек (снижение клубочковой фильтрации).
Метаболический синдром (включая повышение липидов, инсулинорезистентность).
Ожирение и диабет.
Синдром обструктивного апноэ.
Преэклампсия при беременности.
Матери при высоких показателях мочевой кислоты могут передавать ее через плаценту плоду, что вызывает внутриутробную задержку развития, а ребенок рождается с малым количеством нефронов.

Прогноз

Прогноз относительно благоприятный, если заболевание выявляется на ранней стадии (наличие кристаллов в тканях, моче, стойко повышенный уровень мочевой кислоты в крови) и проводится своевременное лечение. Поддержание уровня мочевой кислоты имеет значение в профилактике кардиоваскулярных и почечных осложнений, которые и влияют на прогноз и продолжительность жизни больных.

Список источников

Н.М. Шуба Роль гиперурикемии в развитии внесуставных поражений/ «Кардиология, Ревматология, Кардиохирургия» 2015, №5 (42).
Головач И.Ю. Гиперурикемия как фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности/«Кардиология, Ревматология, Кардиохирургия» 2015, №10/1.
Егудина Е.Г. Аспекты лечения бессимптомной гиперурикемии и подагры/«Кардиология, Ревматология, Кардиохирургия» 2021, № 2(75).
Головач И.Ю. Ураты и когнитивное здоровье: до какого уровня безопасно снижать концентрацию мочевой кислоты?/ «Кардиология, Ревматология, Кардиохирургия» 2020, № 3 (70).
Чазова Е. И., Жернакова Ю. В., Кисляк О. А., Недогода С. В. и соавт. Консенсус по ведению пациентов с гипеурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском // Системные гипертензии. 2019; 16 (4): 8-21.

Гиперурикемия

Гиперурикемия – это лабораторный симптом, характеризующийся повышением уровня мочевой кислоты в сыворотке крови более 400 мкмоль/л. Данное состояние свидетельствует о нарушении пуринового обмена. Причинами гиперурикемии могут выступать чрезмерное употребление мясной пищи, прием медикаментов, метаболические расстройства и пр. В некоторых случаях наблюдаются такие симптомы как боль, покраснение и припухлость суставов, образование тофусов. Концентрация мочевой кислоты измеряется при биохимическом анализе крови. Для коррекции гиперурикемии назначается диета, уратснижающая терапия.

По этиологии выделяют 2 основных вида гиперурикемии:

Первичный – возникает вследствие генетически детерминированного дефекта ферментов, участвующих в метаболизме мочевой кислоты.
Вторичный – развивается на фоне некоторых заболеваний, действия токсинов, лекарственных препаратов и т.д.

По патогенезу различают 3 типа гиперурикемии:

Метаболический (гиперпродуктивный) – связан с усилением образования мочевой кислоты.
Почечный (гипоэкскреторный) – обусловлен замедлением выделения мочевой кислоты из организма с мочой.
Смешанный.

По клиническим проявлениям выделяют:

бессимптомную гиперурикемию;
острый/интермиттирующий артрит;
межприступный период;
хроническую тофусную подагру.

Причины

Физиологические причины

У здоровых людей может встречаться кратковременное или незначительное повышение концентрации мочевой кислоты (МК) без каких-либо клинических симптомов.

Наиболее часто гиперурикемия наблюдается при употреблении мясной пищи, так как мясные продукты богаты пуриновыми основаниями (аденин, гуанин), которые являются субстратом для синтеза МК.

Также гиперурикемия встречается при обезвоживании, интенсивной физической нагрузке, приеме алкоголя.

Подагра

Данное ревматологическое заболевание можно считать клинической манифестацией гиперурикемии. Подагра развивается вследствие генетически обусловленного дефекта ферментов, регулирующих обмен МК.

К таким дефектам относятся дефицит гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, повышение активности 5-фосфорибозил-1-синтетазы.

Нарушение функциональной активности этих ферментов приводит к усилению синтеза МК.

В периферических тканях, особенно в суставных сумках, хрящах, происходит кристаллизация солей мочевой кислоты и их отложение.

В результате появляются следующие симптомы: острая, интенсивная боль в суставах (чаще в I плюснефаланговом суставе), припухлость сустава с покраснением кожных покровов.

Достаточно специфичным симптомом подагры считается образование узелков – тофусов, локализующихся в основном на ушных раковинах, задней поверхности локтевых суставов. Также подагра может развиться на фоне заболеваний, влияющих на пуриновый метаболизм.

Гиперурикемия

Гиперпродукция мочевой кислоты

При интенсивном разрушении клеток и их ядер происходит высвобождение нуклеотидов, из которых в последующем образуется большое количество МК, что приводит к возрастанию уровня МК. Наличие клинических симптомов возникшей гиперурикемии определяется степенью разрушения тканей. Усиленный катаболизм наблюдается при следующих заболеваниях и патологических состояниях:

Медленное выведение мочевой кислоты

Примерно 2/3 от общего количества МК выводится с мочой. Поэтому любое нарушение выделительной функции почек вследствие их органического поражения может привести к гиперурикемии. То же нередко происходит при снижении эффективного объема крови, из-за чего нарушается кровоснабжение почек. Ниже приведены основные причины подавления клиренса МК:

Другие причины

Диагностика

При обнаружении гиперурикемии необходимо обратиться к врачу-терапевту для выяснения причины ее возникновения. На приеме уточняется наличие симптомов, характерных для данного состояния.

Внимательно осматриваются беспокоящие больного суставы на предмет отека или покраснения. Выясняется, имеются ли у пациента какие-либо хронические заболевания, состоит ли он на диспансерном учете, какие лекарственные средства принимает.

Назначается дополнительное обследование, включающее:

Анализы крови. В период подагрического приступа с выраженными симптомами в общем анализе крови отмечается увеличение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз. В биохимическом анализе, помимо гиперурикемии, обнаруживаются воспалительные маркеры (увеличение С-реактивного белка, ферритина), у больных с почечной патологией выявляются повышение концентрации креатинина, мочевой кислоты.
Общий анализ мочи. При микроскопическом исследовании осадка мочи находят большое количество кристаллов МК (уратов). У нефрологических пациентов при химическом анализе мочи могут обнаруживаться белок, эритроциты, изменение ее относительной плотности.
Исследование суставной жидкости. Для получения синовиальной жидкости выполняют пункцию пораженного сустава. В нативном неокрашенном препарате методом поляризационной микроскопии выявляются игольчатой формы кристаллы моноурата натрия. Это «золотой стандарт» диагностики подагры. Эти кристаллы также можно обнаружить в содержимом тофусов.
Рентген суставов. Рентгенологические изменения у больных подагрой появляются лишь через несколько лет от начала заболевания. Типичные рентгенологические признаки включают четко очерченные дефекты костной ткани в эпифизах костей стоп и кистей.

Диета при гиперурикемии

Коррекция

Медикаментозное лечение

Чтобы скорректировать гиперурикемию, необходимо устранение этиологического фактора.

Если в процессе сбора анамнеза выясняется, что больной принимает ЛС, вызывающее гиперурикемию, нужно рассмотреть вопрос либо о снижении дозировки, либо о замене препарата на альтернативный, но не имеющий такого побочного действия. Тактика лечения во многом определяется наличием клинических симптомов, а также их выраженностью.

Диета. Людям, страдающим подагрой, нужно обязательно отказаться от приема алкоголя и исключить из рациона питания высокопуриновые продукты (красное мясо, печень, копчености), так как они способны провоцировать усиление симптомов.
Колхициновые алкалоиды. Основная группа препаратов для купирования острого подагрического приступа. Уменьшение симптомов наступает в течение 12 часов после первого приема.
НПВС. Назначаются в дополнение к колхициновым алкалоидам с целью облегчения симптомов артрита. Предпочтение отдается ЛС с наиболее выраженным анальгетическим и противовоспалительным эффектом.
Глюкокортикостероиды. Гормональные средства применяют для устранения симптомов в случае индивидуальной непереносимости колхицина и НПВС или при наличии у пациента строгих противопоказаний к их приему.
Урикодепрессоры. Препараты данной группы снижают содержание МК за счет подавления активности фермента, участвующего в синтезе МК (ксантиноксидаза). Длительный прием способствует снижению частоты возникновения симптомов подагры, замедлению отложения кристаллов и формирования тофусов.
Селективные ингибиторы ксантиноксидазы. Основное отличие от урикодепрессоров – более низкая частота возникновения нежелательных побочных реакций, таких как инфекции верхних и нижних дыхательных путей, гепатотоксичность, реакции гиперчувствительности.
Урикозурические ЛС. Эти средства тормозят реабсорбцию МК в канальцах почек, тем самым увеличивая экскрецию МК.
Антиподагрические ЛС смешанного действия. Также существуют комбинированные лекарственные препараты, одновременно действующие на 2 звена метаболизма МК. Они содержат урикодепрессивный компонент и урикозурическое средство.
Ощелачивающие препараты. Для профилактики развития уратной нефропатии и отложения уратных камней основная уратснижающая терапия должна дополняться приемом ЛС для ощелачивания мочи – цитрат натрия, гидрокарбонат натрия.

Экспериментальная терапия

Продолжаются разработки и клинические исследования новых лекарственных средств для борьбы с гиперурикемией. Расбуриказа – препарат, содержащий рекомбинантную уриказу (фермент, разрушающий мочевую кислоту), показал высокую эффективность в лечении синдрома лизиса опухоли. Также данное ЛС отличается возможностью резорбции отложенных кристаллов моноурата натрия.

Перспективным является использование генно-инженерных биологических препаратов – антагониста рецепторов интерлейкина-1 (анакинра), полностью гуманизированных моноклональных антител к ИЛ-1-бета (канакинумаб), растворимого белка ИЛ-1 (рилонацепт). Их применение продемонстрировало достаточную эффективность в профилактике обострений симптомов хронического подагрического артрита.

Прогноз

Длительная гиперурикемия ассоциирована с большей частотой кардиоваскулярных осложнений – инфарктов, инсультов.

Данное состояние также негативно влияет на углеводный и липидный обмен – повышает уровень липопротеидов низкой плотности, увеличивает инсулинорезистентность и усугубляет течение уже имеющегося сахарного диабета 2 типа.

Поэтому обнаружение гиперурикемии требует тщательного обследования пациента и своевременного назначения терапии.

Гиперурикемия: взгляд кардиолога

Я.А. Орлова, д.м.н., заведующая отделом возраст-ассоциированных заболеваний Медицинского научно-образовательного центра ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова

Мочевая кислота была впервые идентифицирована почти двести лет назад, несмотря на это, некоторые патофизиологические аспекты повышения ее уровня в плазме крови до сих пор не совсем понятны. В течение многих лет гиперурикемия ассоциировалась с риском развития подагры и нефролитиаза, теперь же мочевая кислота является предметом пристального изучения как маркер ряда метаболических и гемодинамических нарушений.

По данным эпидемиологических исследований, распространенность гиперурикемии в популяции очень высока – почти 17% взрослого населения России имеют повышенный уровень мочевой кислоты (МК): более 400 мкмоль/л, приблизительно 7 мг/дл – для мужчин, более 360 мкмоль/л, приблизительно 6 мг/дл – для женщин.

Люди вообще имеют более высокий уровень МК, чем большинство млекопитающих, из-за дефицита печеночного фермента уриказы и более низкого фракционного выделения МК. Приблизительно две трети общего количества уратов в организме вырабатывается эндогенно, а оставшаяся треть приходится на пурины, поступающие в организм с пищей.

Приблизительно 70% вырабатываемых уратов постоянно выводятся почками, а остальные – кишечником. Однако при почечной недостаточности вклад кишечной экскреции уратов увеличивается, чтобы компенсировать снижение их выведения почками. Уровень МК в крови является отражением баланса между расщеплением пуринов и скоростью их выведения из организма.

Теоретически, любые изменения в этом балансе могут быть причиной повышения сывороточного уровня МК, но на практике именно нарушение выведения уратов является причиной большинства случаев гиперурикемии.

Увеличение уровня МК в плазме крови прогрессивно повышает риск развития подагры. Однако абсолютный риск не так уж велик. Согласно большим проспективным исследованиям, в течение 15 лет клинически выраженная подагра развилась только у 49% пациентов даже с высоким уровнем гиперурикемии (10 мг/дл и выше).

Эти наблюдения указывают на наличие дополнительных факторов в патогенезе подагры; это могут быть ингибиторы или активаторы образования кристаллов уратов в присутствии их повышенных концентраций в тканях, генетические факторы и факторы окружающей среды, которые определяют воспалительный ответ на осажденные уратные кристаллы.

Связь гиперурикемии с риском развития нефролитиаза еще менее линейна. Даже у больных подагрой только в 20–25% случаев имеет место мочекислый уролитиаз. В этом случае очевидно, что на риск развития мочекаменной болезни влияет не только гиперпродукция эндогенной МК и дефект ее почечной экскреции, но и кислотность мочи, а, вероятно, и другие ее характеристики.

Первая публикация о том, что уровень МК в плазме крови может быть связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), появилась в Британском медицинском журнале в 1886 г.

К середине XX века было показано, что у пациентов с ишемической болезнью сердца значительно повышен уровень МК по сравнению с группой контроля, сопоставимой по возрасту и полу. Последующие эпидемиологические исследования, включившие в общей сложности около 100 тыс. пациентов, подтвердили роль МК как фактора риска ССЗ.

Описано несколько потенциальных механизмов, благодаря которым гиперурикемия может играть роль в патогенезе сердечно-сосудистых событий, но ни один из них пока не имеет надежных доказательств.

Очевидно, что повышенный уровень МК усиливает оксигенацию липопротеидов низкой плотности и связан с увеличенной продукцией свободных кислородных радикалов, что может играть роль в прогрессировании атеросклероза. МК может оказывать влияние на процессы адгезии и агрегации тромбоцитов.

Это породило гипотезу о том, что гиперурикемия повышает риск коронарного тромбоза у пациентов с уже имеющимися коронарными заболеваниями. Предполагают, что повышение уровня МК отражает повреждение эндотелия.

Эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся снижением эндотелийзависимой сосудистой релаксации в результате действия оксида азота, обычна для пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией и играет роль в развитии атеросклероза и эректильной дисфункции.

Во многих исследованиях обнаружено, что уровень МК связан с гиперлипидемией, в особенности с гипертриглицеридемией. Более сильная связь была выявлена именно с триглицеридами, а не с холестерином, что привело к предположению, о патогенетических механизмах, связывающих гиперурикемию с нарушением углеводного обмена.

Гиперинсулинемия, как следствие инсулинорезистентности, может снижать почечную экскрецию МК независимо от клиренса креатинина. Вероятно инсулин, увеличивая канальцевую реабсорбцию натрия, способствует увеличению реабсорбции МК. Длительное время считалось, что гиперурикемия является результатом резистентности к инсулину, а не предшествует ей.

В настоящее время на животных моделях показано, что МК сама увеличивает толерантность к инсулину путем ингибирования биодоступности оксида азота, снижая тем самым инсулин-стимулированное усвоение глюкозы. Кроме того, МК может способствовать увеличению риска сахарного диабета прямым цитотоксическим действием на β-клетки поджелудочной железы через аллоксаноподобные производные.

Описывая патогенетические связи гиперурикемии и ССЗ, нельзя обойти почечные механизмы.

Повышенный уровень МК, очевидно ассоциирован с почечной сосудистой резистентностью и имеет обратную зависимость от почечного кровотока.

Он коррелирует с экскрецией альбуминов с мочой, которые являются предвестниками развития нефросклероза, а нарушение почечной гемодинамики предшествует нарушению метаболизма МК у пациентов с нефропатией.

Таким образом, в настоящее время, несмотря на отсутствие полного понимания причинно-следственных связей, не остается сомнений, что гиперурикемия ассоциирована с повышенными рисками возникновения ССЗ. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2018 г. и в Российских рекомендациях, опубликованных на сайте Минздрава в феврале 2020 г.

, повышение уровня МК (360 мкмоль/л и более у женщин, 420 мкмоль/л и более у мужчин) официально отнесено к факторам сердечно-сосудистого риска. Однако указаний на необходимость использования специфических препаратов для лечения бессимптомной гиперурикемии в Рекомендациях нет. Это связано с отсутствием рандомизированных клинических исследований, подтверждающих пользу терапии.

Такой подход полностью согласуется с актуальной позицией других медицинских сообществ. На основании того, что у большинства пациентов с бессимптомной гиперурикемией никогда не развиваются подагра или мочекаменная болезнь, специфическое фармакологическое лечение бессимптомной гиперурикемии не считается полезным или экономически эффективным и, как правило, не рекомендуется.

Кроме того, данные последних лет дают основание предполагать, что некоторые из вполне эффективных препаратов для лечения пациентов с гиперурикемией при подагре несут в себе определенный риск.

Результаты проспективного исследования CARES, сравнивающего влияние фебуксостата и аллопуринола на ССЗ и их осложнения, показали отсутствие различий по риску развития новых ССЗ между двумя этими группами пациентов, однако сердечно-сосудистая смертность и смертность от всех причин были достоверно ниже в группе пациентов, получавших лечение аллопуринолом.

Важно сказать, что исследование имело существенные ограничения, в частности неоднородность при анализе смертности наблюдалась в двух подгруппах у пациентов с сопутствующим приемом аспирина или нестероидных противовоспалительных средств.

Кроме того, в отсутствие группы плацебо невозможно с уверенностью определить, представляет ли бóльшая частота сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин в группе пациентов, получавших фебуксостат, фактическое увеличение подобных событий или, возможно, менее значительное снижение риска их возникновения по сравнению с пациентами, получавшим аллопуринол.

Тем не менее в настоящее время именно аллопуринол считается препаратом выбора для лечения пациентов с ССЗ и гиперурикемией, несмотря на то что результаты исследований с ним достаточно противоречивы. Некоторые из них показывают, что аллопуринол достоверно снижает частоту ССЗ и их осложнений; другие не находят никакой пользы.

Неоднородность в дизайне и ограничения, присущие ретроспективным исследованиям, также способствуют этой путанице.

Важным прорывом в этом направлении смогут стать результаты продолжающегося проспективного рандомизированного исследования ALL-HEART, в котором изучается влияние аллопуринола на неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы у пациентов с установленной ишемической болезнью сердца и бессимптомной гиперурикемией.

Данные о влиянии других препаратов, снижающих уровень МК, на риски возникновения ССЗ и их осложнений крайне ограничены. В одном когортном исследовании Medicare пациенты, принимающие пробенецид, на 20% реже страдали инфарктом миокарда или инсультом, чем пациенты, принимающие аллопуринол.

Однако этот результат может отражать базовые различия между группами пациентов – в исследовании отсутствовали важные сравнительные данные, в частности уровни МК до лечения.

Кроме того, пациенты, получавшие пробенецид, реже страдали хронической болезнью почек, что также могло повлиять на сердечно-сосудистые исходы.

Однако в настоящее время пациентам с бессимптомной гиперурикемией можно рекомендовать не только изменение образа жизни: коррекцию рациона питания, снижение потребления алкоголя и физические упражнения, которые могут снизить уровень МК. Целый ряд лекарственных препаратов, применяемых в терапевтической практике, показал положительные результаты при гиперурикемии.

Наиболее часто в этом контексте обсуждаются свойства лозартана, блокатора ангиотензиновых рецепторов, широко применяемого при лечении больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Этот препарат достаточно уникален, т.к.

вместе со своим неактивным предшественником имеет способность блокировать реабсорбцию секретированной МК в проксимальном канальце почки, значительно снижая уровень МК в плазме крови. Он обладает небольшим моделирующим антиатеросклеротическим действием, улучшает когнитивные функции, позитивно влияет на эректильную функцию.

Однако эти свойства в отличие от урикозурического эффекта присущи и другим представителям класса сартанов. По данным некоторых авторов, благоприятное влияние на уровень МК могут оказывать блокаторы кальциевых каналов, в частности исрадипин. В январе 2020 г.

опубликованы данные, показавшие, что ингибиторы натриево-глюкозного котранспортера-2 (SGLT-2) могут снизить риск развития подагры у взрослых с сахарным диабетом 2 типа. Глюкозурия, вызываемая этими препаратами, приводит к секреции МК в мочу и снижению уровня МКв сыворотке крови, но ранее связь с подагрой не была показана.

В этом новом исследовании наблюдалось снижение относительного риска подагры на 36% среди взрослых, которым назначали ингибиторы SGLT-2, по сравнению с теми, кто получал агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), не влияющие на уровень МК.

Полученные результаты показывают, что ингибиторы SGLT-2 могут стать эффективным средством для профилактики подагры у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями углеводного обмена. Эффекты лекарств этого класса в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности были ранее продемонстрированы в ряде исследований, однако вклад их урикозурического действия отдельно не изучался.

Таким образом, несколько основных аспектов, связанных с гиперурикемией, являются в настоящее время предметом активного изучения. Во-первых, это дальнейшее исследование роли МК в патогенезе развития ССЗ и нарушений углеводного обмена с выявлением направленности биологических связей.

Во-вторых, оценка эффективности и безопасности снижения уровня уратов для модификации рисков ССЗ. Этот вопрос наиболее актуален, когда речь идет о пациентах с бессимптомной гиперурикемией и высоким риском ССЗ.

До получения надежных доказательств решение о выборе тактики лекарственного лечения пациентов с ССЗ и гиперурикемией должны приниматься полидисциплинарной врачебной командой.

Газета «Московский уролог» №1-2020

Гиперурикемия: причины, симптомы и лечение

Гиперурикемия является основной причиной подагры. Люди с более высоким уровнем уратов в сыворотке не только подвержены повышенному риску вспышек подагры, но и со временем будут иметь более частые вспышки.

В исследовании более 2000 пожилых людей с подагрой у лиц с уровнем более 9 мг / дл вероятность возникновения вспышки в течение следующих 12 месяцев была в три раза выше, чем у пациентов с уровнем менее 6 мг / дл. Гиперурикемия — не единственный фактор риска подагры.

На самом деле, только у небольшого числа этих пациентов развивается подагра. Другие факторы, связанные с подагрой и / или гиперурикемией, включают ожирение, диету пуринов, алкоголь, лекарства, сопутствующие заболевания и генетику.

Препараты для лечения включают диуретики, аспирин в низких дозах, этамбутол, пиразинамид и циклоспорин.

Общегеномные исследования ассоциации (GWAS) обнаружили несколько генов, связанных с подагрой. К ним относятся SLC2A9, ABCG2, SLC22A12, GCKR и PDZK1.

Источники питания, которые могут способствовать гиперурикемии и подагре, включают потребление животной пищи, такой как морепродукты (например, креветки, омары), органов (например, печени и почек) и красного мяса (свинина, говядина).

Некоторые напитки, такие как алкоголь, подслащенные напитки, газированные напитки и кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, также могут способствовать этому заболеванию.

Причины развития гиперурикемии

Каждое состояние, которое вызывает изменения в концентрации внеклеточного урата, может вызвать вспышку. Эти состояния включают стресс (хирургическое вмешательство, недавняя травма или голодание), факторы питания (например, жирная пища, пиво, вино и спиртные напитки) и лекарственные средства (например, аспирин, диуретики или даже аллопуринол).

Распространенность подагры может варьироваться в зависимости от возраста, пола и страны происхождения. В целом, распространенность подагры составляет от 1 до 4%.В западных странах распространенность подагры у мужчин (от 3 до 6%) в 2-6 раз выше, чем у женщин (от 1 до 2%). Распространенность увеличивается с возрастом, но плато после 70 лет.

В 2007-2008 годах около 3,9% взрослого населения США получили диагноз подагра.

Распространенность подагры также выше среди людей с хроническими заболеваниями, такими как гипертония, хроническое заболевание почек, диабет, ожирение, застойная сердечная недостаточность и инфаркт миокарда.

Сопутствующие заболевания: гипертония, диабет, гиперлипидемия и метаболический синдром часто связаны с подагрой. Люди с псориазом имеют повышенную выработку уратов и склонны к подагре. С другой стороны, у пациентов с почечной недостаточностью экскреция уратов снижается, что также приводит к приступам подагры.

Гиперурикемия является ключевым фактором для развития подагры, поскольку она может способствовать нуклеации и росту кристаллов мононатриевого урата путем снижения растворимости урата.

Воспалительная реакция Воспаление начинается, когда макрофаги фагоцитируют кристаллы урата натрия и запускают образование и активацию цитозольных белковых комплексов (NLRP2-воспаление).

Эти комплексы впоследствии рекрутируют каспазу-1, которая активирует про-IL-1-бета до IL-1-бета. IL-1бета играет важную роль в воспалительной реакции на подагру.

Осаждение кристаллов урата мононатрия под микроскопом с поляризационным светом обычно описывается как стержневые или длинные игольчатые кристаллы с отрицательным двойным лучепреломлением.

Под световой микроскопией tophi будет состоять из нескольких зон; кристаллический центр, окружающая зона короны, а затем фиброваскулярная зона.

Многоядерные гигантские клетки, гистиоциты и плазматические клетки присутствуют в зоне короны.

У пациента со вспышкой подагры симптомы часто очевидны. Наиболее часто поражаемым суставом является первый плюснево-фаланговый сустав. Талар, подтаран, лодыжка и колено также могут быть вовлечены в некоторых случаях.

Хотя поражение суставов, упомянутых выше, является распространенным явлением при подагре, врач должен обратить внимание на другие суставы, особенно те суставы с остеоартритом.