Лада диабет: что это такое, лечение латентной патологии (lada)

Латентный аутоиммунный диабет взрослых. LADA-диабет

 ЛАДА-диабет. Это медленно прогрессирующее нарушение углеводного обмена аутоиммунного генеза, возникающее во взрослом возрасте. Симптомы сходны с симптомами сахарного диабета в целом: повышенная жажда, полиурия, поллакиурия, чувство голода, постоянная усталость и сонливость. Типичная потеря веса. Диагностика проводится лабораторными методами, включающими определение глюкозы крови, HbA1c, С-пептида, антител к бета-клеткам, ГТР, инсулина, тирозинфосфатазы. Лечение требует назначения инъекций инсулина, сенсибилизаторов инсулина, инкретинов.

 Латентный аутоиммунный диабет у взрослых (LADA-диабет) — распространенная, но малоизученная форма сахарного диабета (СД). В 1993 г. Австралийские диабетологи Т. Туоми и П. Зиммет выделили ее в отдельную группу.

LADA-диабет имеет признаки СД 1 и 2 типа: аутоиммунный генез и необходимость инсулинотерапии приближают его к первому, манифестация в зрелом возрасте (25-50 лет) ко второму. В связи с этим его иногда называют «диабет 1,5 типа», «инсулиннезависимый диабет 1 типа».

Распространенность латентного диабета в структуре СД колеблется от 1-2% среди азиатов до 4-13% среди европейцев. Женщины болеют несколько чаще.

LADA-диабет

 В основе развития LADA-диабета лежит генетическая предрасположенность. Таким образом, аллели HLA DRB1*04, DRB1*03, DQB1*0302 и комбинации DRB1*04-DQA1*0301, DRB1*04-DQB1*0302 наиболее часто встречаются у взрослых с аутоиммунным латентным СД.

Помимо аллелей высокого риска изучались также защитные (защитные) комбинации гаплотипов, делающие течение болезни менее агрессивным.

 Другими значимыми способствующими факторами являются полиморфные маркеры: Ala17Thr гена серинэстеразы цитотоксических Т-клеток (CTLA4), 23HphI гена инсулина (INS), R620W гена тирозинфосфатазы лимфоидных клеток (PTPN22), rs7903146 ​​фактора транскрипции. Ген 7L2 (TCF7L2) и.

 В семейном анамнезе больных больше указаний на сахарный диабет 2 типа у ближайших родственников. Отмечают также наличие других аутоиммунных заболеваний, как у самого больного, так и у членов его семьи (тиреоидит Хашимото — у 25% больных, целиакия — у 19%). Не исключено, что LADA является частью аутоиммунного полигландулярного синдрома. У женщин, перенесших гестационный диабет, LADA развивается в четверти случаев.  В группе риска по развитию латентного диабета находятся люди:  • имеют низкий вес при рождении.  • избыточный вес в раннем возрасте.  • злоупотребление напитками, содержащими кофеин и сахар, алкоголь, курение.  • страдает гиподинамией.

 Триггерами, вызывающими проявление, могут быть вирусные инфекции (вирус Коксаки и ), психоэмоциональный стресс.

LADA-диабет  Заболевание развивается вследствие разрушения β-клеток островков поджелудочной железы аутореактивными (CD8+) и эффекторными (CD4+) цитотоксическими лимфоцитами. В крови больных LADA обнаруживаются специфические аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе поджелудочной железы, островковым клеткам поджелудочной железы, реже АТ к тирозинфосфатазе и инсулину. Генетически опосредованная аутоиммунная реакция приводит к постепенному разрушению и потере функциональной массы инсулинпродуцирующих клеток, снижению продукции инсулина и формированию гипергликемии.  В целом патологический процесс протекает легче, а прогрессирование дефицита инсулина происходит медленнее, чем при классическом СД1. Существует корреляция между титром анти-ГТР и скоростью развития дефицита инсулина: чем выше уровень антител, тем раньше возникает потребность в экзогенном инсулине. Существенную роль в механизме развития LADA играет инсулинорезистентность, возникающая под влиянием поведенческих факторов.  Патоморфологическое исследование поджелудочной железы в начальной стадии LADA выявляет воспалительную реакцию отдельных островковых долек (инсулит), их лимфогистиоцитарную инфильтрацию и деструкцию, реже гипертрофию. По мере прогрессирования диабета островки подвергаются атрофии и склерозу.

 ЛАДА-диабет.

 В современной эндокринологии различают два типа LADA-диабета у взрослых в зависимости от преобладания признаков СД1 или СД2:  • LADA 1. Заводится с юных лет; он характеризуется высокими титрами антител, быстрым разрушением островковых клеток поджелудочной железы и ранней потребностью в инсулинотерапии.

 • LADA 2. Развивается в более позднем возрасте, прогрессирует медленно; у больных повышен ИМТ, метаболический синдром, дислипидемия.  Также был описан латентный аутоиммунный сахарный диабет у детей (LADC) и молодых взрослых (LADY-подобный). Некоторые авторы относят все эти типы диабета к типам диабета 1 типа.

LADA-диабет  По своим проявлениям LADA напоминает другие формы сахарного диабета. Патогномоничные признаки включают голод, повышенный аппетит (полифагия), частое мочеиспускание, повышенное выделение мочи (полиурия), сухость во рту и неутолимую жажду (полидипсия). Больные отмечают похудание, постоянную усталость, головокружение, сухость и зуд кожи. При обследовании выявляют гипергликемию и глюкозурию.  Появление симптомов приходится на четвертое десятилетие жизни. Как правило, заболевание развивается у людей со сниженной или нормальной массой тела. Через 1–2 года после постановки диагноза пациентам с LADA требуется инсулинотерапия.

 Ассоциированные симптомы: Гипергликемия. Глюкозурия. Жажда. Кожный зуд. Повышенный аппетит. Постоянная жажда. Потеря веса. Сухость во рту. Учащенное мочеиспускание.

 У больных первой группы (LADA 1) повышен уровень гликозилированного гемоглобина и липопротеидов низкой плотности, что является фактором риска атеросклеротических изменений в сердце, головном мозге и периферических артериях.

Позднее назначение инсулинотерапии связано с более быстрым развитием сосудистых патологий. Типичные диабетические осложнения у больных с LADA встречаются статистически чаще, чем при СД 2. К ним относятся диабетическая ретинопатия, невропатия и нефропатия.

Кетоацидоз не характерен (иногда перерастает в LADA 1 типа).

 Латентный аутоиммунный диабет взрослого типа часто путают с диабетом типа 2. Для точной верификации формы заболевания необходима консультация опытного эндокринолога-диабетолога и тщательное клинико-лабораторное обследование. Клиническими диагностическими критериями латентного диабета являются:  • возраст проявления более 30 лет.  • ИМТ ≤25 кг/м2.  • наличие аутоантител как маркера аутоиммунной активности.  • отсутствие инсулинозависимости в течение как минимум шести месяцев после постановки диагноза.  Лабораторные исследования позволяют с наибольшей точностью подтвердить диагноз LADA:

 • Определение аутоантител. Наличие Ab-GAD65 у взрослых пациентов с развившимся сахарным диабетом является обязательным условием для диагностики латентного аутоиммунного СД. В то же время, чем выше титры антител к ГТР, тем быстрее развивается дефицит инсулина в дальнейшем. Также могут быть обнаружены другие варианты антител: чаще — ICA, реже — IA-2 и IAA.

 • Изучение маркеров углеводного обмена. При сахарном диабете LADA-типа повышены глюкоза крови, индекс инсулинорезистентности (но ниже, чем при СД2), гликированный гемоглобин. Глюкозурия может быть обнаружена в моче. Базальная и стимулированная концентрации С-пептида снижены, что свидетельствует об абсолютном недостатке эндогенного инсулина.  • Другие исследования. HLA-генотипирование и субпопуляции лимфоцитов редко используются в клинической практике и обычно проводятся в научных целях.  Точная и взвешенная диагностика позволяет отличить ЛАДА от других форм сахарного диабета:  • MODY-диабет.  • инсулинозависимый диабет.  • инсулиннезависимый сахарный диабет.  • вторичное SD.

 Инсулинотерапия при диабете LADA.

 Принципы терапии латентного диабета у взрослых аналогичны лечению диабета типа 1. Сначала пациентам разъясняется важность модификации поведенческих факторов: диета, повышенная физическая активность. Гипогликемические препараты при ЛАДА не назначают, так как они способствуют быстрому истощению β-клеток поджелудочной железы.  В настоящее время принято как можно раньше переходить на инсулинотерапию, которая обеспечивает хороший гликемический контроль и пролонгирует функциональную активность β-инсулоцитов. В настоящее время считается целесообразным назначать тиазолидиндионы и инкретины вместе с инсулином. Они оказывают защитное действие на β-клетки и снижают потребность в инсулине.  Для профилактики гипо- и гипергликемии больным необходимо проводить регулярный самоконтроль уровня глюкозы в крови, научиться самостоятельно вводить инсулин подкожно и корректировать его дозу с учетом сопутствующих факторов. Все данные необходимо заносить в дневник самопроверки. Вы можете научиться этому, посетив школу диабета.

 В экспериментальных исследованиях продемонстрирован определенный иммуномодулирующий эффект при использовании вакцины DiaPep277 на основе белков теплового шока.

Также было возможно вызвать увеличение секреции эндогенного инсулина в LADA с помощью моноклональных антител против CD3. В другом исследовании сообщалось, что подкожные инъекции антигена GAD65 повышают базальную секрецию пептида С.

Все эти методы требуют дальнейшей оценки долгосрочной безопасности и эффективности.

 Латентный СД имеет более агрессивное течение, чем СД 2 типа, сопровождается быстрым развитием инсулиновой недостаточности и ранней потребностью в экзогенном введении инсулина.

Однако грамотный и ответственный подход к здоровью позволяет научиться жить с ЛАДА и снизить риск серьезных системных осложнений.  Поскольку аутоиммунный диабет относится к категории генетически детерминированных заболеваний, меры по его профилактике не разработаны.

Однако риск развития ЛАДА можно снизить, избегая нездоровых пищевых привычек и зависимостей.

 1. Современные клинико-биохимические аспекты медленно прогрессирующего диабета 1 типа (LADA)/ В.В. Скворцов, В.Г. Зайцев, Ю. Скворцов, А.В. Тумаренко// Поликлиника. — 2009 — №3.  2. Медленно прогрессирующий сахарный диабет типа (Lada)/ Иванов А.В., Сунцов Ю.И.// Сахарный диабет. — 2000.  3. Особенности течения латентного аутоиммунного диабета взрослых (LADA)/ А.О. Поздняк// Практическая медицина. — 2008. — 03(08).

 4. Особенности развития латентного диабета взрослых (LADA)/ Тимакова А. А., Салтыков Б. Б.// Архив патологии. — 2019; 81(4).

42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1 Модератор контента: Васин А.С.

Сахарный диабет Lada

Сахарный диабет (СД) – комплексное необратимое нарушение метаболизма и гормонального баланса, типизируют по причине возникновения.

Специфический аутоиммунный сахарный диабет Лада занимает промежуточную позицию между ювенильным инсулинозависимым 1 типом патологии и инсулинрезистентным 2 типом.

Заболевание характеризуется саморазрушением бета-клеток поджелудочной железы, торможением и дальнейшей блокадой производства эндогенного гормона инсулина. Сбой иммунной системы прогрессирует у взрослых людей после 25 лет.

Механизм развития Lada-диабета идентичен 1 типу болезни, но отличается латентным течением. Симптоматика и возраст больного соответствуют 2-ому типу.

Сочетание типовых критериев затрудняет диагностику диабета типа Лада. По возрастной принадлежности и соматическим проявлениям пациент получает статус инсулиннезависимого диабетика. Ему назначают гипогликемические (сахароснижающие) таблетки и соответствующую диету.

Комбинация лекарственного воздействия с иммунным сбоем заканчивается отмиранием инсулинсинтезирующих β-клеток, которые отвечают за переработку глюкозы.

В действительности, для поддержания жизнеспособности больному Lada-диабетом требуются регулярные инъекции инсулина, как при первом типе.

Чем отличается Лада-диабет от сахарного диабета?

вид диабета	возраст	динамика	лишний вес	присутствие GAD-антител в крови	терапия таблетками
Lada	25+	латентная	нет	выявлено	безрезультатно
первый	0-25	форсированная
второй	40+	индивидуальная	есть	не обнаружено	эффективно

GAD или глутаматдекарбоксилаза – фермент-регулятор усвоения глюкозы. Локализуется в нейронах и β-клетках поджелудочной железы. При инсулинозависимом СД организм продуцирует специфические иммуноглобулины (белковые антитела) к ферменту – это лабораторные маркеры, которые указывают, что бета-клетки отмирают. GAD-антитела выявляют в ходе иммуноферментного анализа (ИФА) крови.

Сахарный диабет типа Lada формируется на фоне диагностированных аутоиммунных патологий. В группу риска входят пациенты, имеющие:

• рассеянный склероз – разрушение миелиновой (изолирующей) оболочки отростков нейронов в головном мозге;
• поражение суставов – анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит;
• желудочно-кишечную патологию – болезнь Крона;
• воспаление и отмирание клеточных элементов щитовидной железы (тироцитов) — тиреоидит Хашимото;
• СПИД;
• дисфункцию слюнных желез – синдром Шегрена.

Lada-диабет может возникать по причине наследственной предрасположенности – передаче ребенку поврежденных генов по рецессивному признаку или доминантной мутации.

Триггерами к запуску аутоиммунных механизмов служат:

• низкий уровень иммунитета;
• алкоголизм;
• дистресс, психопатологии;
• гормональные сбои;
• дисфункции эндокринной системы.

Женский фактор риска развития сахарного диабета Лада – остановка выработки инсулина вследствие гестационного СД.

В исходном периоде симптомы Лада-диабета не манифестируют. Латентное течение продолжается 1-3 года. Прогрессирование Lada-диабета характеризуют:

• полидипсия – хроническая жажда;
• поллакиурия – учащенное мочеиспускание;
• хроническая усталость;
• психоэмоциональная нестабильность;
• соматическая инсомния (бессонница);
• увеличенный период регенерации кожи после повреждений.

Выраженный признак Lada-диабета – повышенный аппетит (полиграфия) в сочетании с потерей веса.

Критерии диагностики Лада-диабета – отклонение от нормы результатов лабораторных анализов. В диагностический список входят исследования крови:

• На содержание глюкозы.
• Биохимия. Значение имеют параметры АЛТ, АСТ, ЩФ, амилазы, холестерина, билирубина.
• Глюкозотолерантный тест. Оценка усвояемости глюкозы по результатам двухэтапного тестирования (натощак и после глюкозной нагрузки).
• На HbA1C (гликозилированный гемоглобин) – мониторинг соотношения белка и сахара за 3 месяца.
• ИФА на GAD-антитела.
• На концентрацию C-пептида и инсулина.

Анализы мочи:

• Общий. Первостепенный показатель – гликозурия (сахар в урине).
• Проба Реберга на содержание креатинина.

Дополнительный диагностический метод — ультразвук органов брюшной полости.

Медикаментозное лечение Лада-диабета заключается в регулярном подкожном введении инсулина шприцом. Инсулинозависимость формируется за12-18 месяцев.

Дозу препаратов подбирают персонально, с учетом стадийности, специфики, возраста, сопутствующих недомоганий. Параллельный метод лечения – диетотерапия.

Рацион составляют на базе медицинской диеты «Стол №9-Б», разработанной для инсулинозависимых диабетиков. Для дополнительной стабилизации показателей сахара назначают занятия ЛФК.

После подтверждения диагноза рекомендовано посещение «Школы СД».

Упреждающие меры при диагнозе Lada-диабет направлены на торможение деструктивных процессов и диабетических осложнений (ангиопатии), предотвращение гипергликемического и гипогликемического криза. Профилактика сахарного диабета Лада включает:

• систематический контроль уровня глюкозы в крови;
• своевременную инсулинотерапию;
• соблюдение диеты;
• регулярную физическую активность;
• ведение Дневника диабетика.

Профилактика Лада-диабета необходима людям, страдающим патологиями аутоиммунной природы, детям с генетической предрасположенностью к СД по линии одного или обоих родителей.

27.12.2019 Белянчиков Юрий

Латентный аутоиммунный диабет: описание, диагностика и лечение диабета LADA – Medaboutme.ru

Сахарный диабет принято делить на два типа — первый, развивающийся еще в детстве, и второй, поражающий взрослых. Однако исследования последних десятилетий существенно расширили классификацию этого заболевания.

Так, в 1993 году впервые был описан LADA — латентный аутоиммунный диабет у взрослых (Latent Autoimmune Diabetes in Adults). Что значит такой диагноз и почему его так важно выявить на ранней стадии, расскажет MedAboutMe.

 

Эндокринологи часто называют LADA диабетом 1,5 типа, отмечая, что по своему течению он напоминает болезнь 1 типа, а по симптомам больше схож со 2 типом. И все же его причины и механизм развития позволяют определять его как вариант 1 типа. С той разницей, что, в отличие от классического детского заболевания, LADA выделяется медленным прогрессированием.

LADA носит аутоиммунный характер, то есть развивается вследствие неправильной работы иммунной системы. В этом случае защитные клетки организма начинают атаковать бета-клетки поджелудочной, что приводит к постепенному угасанию функций органа.

Поскольку железа отвечает за синтез инсулина, с прогрессированием болезни гормона становится все меньше, и человек испытывает симптомы абсолютной инсулиновой недостаточности.

Например, для таких больных, как и для молодых диабетиков, характерна потеря веса, а не полнота, повышается риск тяжелой гипергликемии, а лечение диабета сахароснижающими таблетками не дает никаких результатов. 

Поскольку LADA прогрессирует достаточно медленно и угасание функций поджелудочной происходит во взрослом возрасте (30-45 лет), нередко заболевание ошибочно диагностируется как сахарный диабет 2 типа. При этом, по статистике, 15% всех взрослых диабетиков — это пациенты именно с LADA. Чем же опасна такая путаница в диагнозах? Дело в том, что эти виды болезни кардинально отличаются:

• В основе 2 типа лежит инсулинорезистентность — невосприимчивость тканей к гормону инсулину. А поскольку тот отвечает за транспорт сахара к клеткам, болезнь характеризуется тем, что в крови задерживаются и глюкоза, и инсулин.
• LADA кардинально другой, ведь к нему приводит патология поджелудочной железы, схожая с болезнью 1 типа, при которой замедляется и со временем вовсе прекращается секреция инсулина. В частности, одним из характерных признаков такого процесса является уменьшение количества С-пептида — белка, отвечающего за конечное формирование инсулина. Поэтому при такой болезни сахар в крови повышается, так как нет гормона, который может транспортировать его к клеткам.

Очевидно, что такие различия требуют и разных подходов в лечении диабета. Поскольку в первом случае требуется снижение инсулинорезистентности, а при LADA — дополнительный инсулин.

Специалисты вывели пять критериев риска, по которым эндокринолог должен заподозрить LADA у своего пациента:

• Возраст. LADA — это болезнь взрослых, но все же развивается она до 50 лет.
• Худоба. Ожирение, так характерное для диабетиков 2 типа, в этом случае наблюдается крайне редко, скорее, как исключение. Худощавость у взрослого на фоне повышенного сахара — настолько характерный симптом болезни, что уже по нему одному эндокринолог должен заподозрить LADA.
• Острое начало заболевания. У больного появляется выраженная жажда, частое обильное мочеиспускание, резкое снижение массы тела и прочее.
• Сопутствующие аутоиммунные болезни. Риск диабета повышается у тех, кто страдает от ревматоидного артрита, Базедовой болезни, волчанки, тиреоидита и других подобных патологий.
• Аутоиммунные заболевания у близких родственников. LADA может носить наследственный характер.

При наличии хотя бы двух факторов вероятность того, что у больного именно этот вид диабета, повышается на 90%. Поэтому пациент должен обязательно и как можно скорее пройти диагностику.

У взрослого человека со стойким повышенным уровнем глюкозы в крови большинство эндокринологов диагностирует диабет 2 типа. Однако пациенту, особенно при наличии факторов риска, рекомендовано сдать дополнительные анализы. Для подтверждения или исключения LADA человек должен пройти следующие обследования крови:

• На антитела к глутаматдекарбоксилазе (anti-GAD). Базовое обследование, поскольку при отрицательном результате риск латентного аутоиммунного диабета сводится к минимуму.
• На выявление количества С-пептида. У больных со 2 типом, как у здоровых людей, белок находится в достаточном количестве, а вот при LADA, как и при ювенильном диабете 1 типа, его уровень будет снижен.

По результатам этих двух анализов можно определить аутоиммунный характер заболевания и угасание функции поджелудочной железы. Если же результаты спорные, например, анализ на anti-GAD положительный, а количество С-пептидов остается в норме, больному должны быть назначены дополнительные уточняющие анализы крови. В частности проверяются следующие параметры:

• Антитела к островковым клеткам поджелудочной (ICA).
• Антитела к бета-клеткам. Важный анализ для тех, у кого есть избыточный вес, но заподозрен LADA.
• Антитела к инсулину (IAA).
• Генетические маркеры сахарного диабета I типа, которые не обнаруживаются у людей с инсулинорезистентностью. 

До открытия LADA эндокринологи не могли объяснить, почему у взрослых диабетиков разрушение поджелудочной железы прогрессирует по-разному.

Для большинства больных сахароснижающие таблетки были эффективными, лечение диабета с помощью инъекций инсулина требовалось через несколько десятков лет или не требовалось вообще.

А вот у незначительной части пациентов необходимость в уколах могла возникнуть уже через 2-4 года, а иногда и после 6 месяцев терапии.

Выявление LADA дало ответ на этот вопрос. Люди с таким типом заболевания нуждаются в разгрузке поджелудочной железы сразу же после постановки диагноза, то есть инсулин они должны получать уже на начальном этапе лечения диабета. Небольшие дозы гормона решают сразу ряд задач:

• Нормализация уровня глюкозы в крови.
• Уменьшение нагрузки на бета-клетки, поскольку им не нужно вырабатывать такое же количество инсулина, как без инъекций.
• Уменьшение воспаления поджелудочной железы. Связано это с тем, что разгруженные и менее активные клетки меньше подвергаются аутоиммунным атакам.

К сожалению, пациенты с LADA на любой стадии болезни должны получать инъекции инсулина. Если терапия начата сразу, эти дозы будут минимальными, корректирующими, и помогут сохранить функционирующую поджелудочную железу на долгие годы.

Если же человек отказывается от такой терапии, в течение нескольких лет он будет вынужден справляться с абсолютной инсулиновой недостаточностью и получать большие дозы инсулина.

Это в свою очередь существенно повысит риск тяжелых последствий диабета, в частности, инфаркта миокарда и инсультов.

Пациентам с LADA строго запрещено заменять инсулинотерапию стандартными медикаментами для больных сахарным диабетом 2 типа. Особенно опасны препараты сульфонилмочевины, которые увеличивают выработку инсулина. Эта стимуляция приводит к усилению аутоиммунного ответа и, соответственно, к ускорению разрушения тканей поджелудочной железы.

Особенности развития латентного диабета взрослых (LADA)

В настоящее время проблема сахарного диабета (СД), самого распространенного эндокринного заболевания, приобретает все большее медико-социальное значение.

Так, по данным Всемирной организации здравоохранения, последние 25 лет ежегодная заболеваемость СД растет как минимум на 6%, следовательно, примерно каждые 12—15 лет число больных удваивается. В 2016 г.

общее количество только зарегистрированных больных СД на Земле достигло 422 млн, а если учитывать скрытые, невыявленные формы сахарного диабета, то эту цифру необходимо увеличить в 2—3 раза, что расценивается как неинфекционная эпидемия [1, 2]. В Российской Федерации С.Д.

страдают 4,5 млн человек, а в некоторых регионах число пациентов достигает 5% от всего населения [2]. СД, приводящий к сокращению продолжительности жизни в среднем на 5—12%, вошел в триаду заболеваний (наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими болезнями), являющихся наиболее частыми причинами смерти и инвалидности больных [1, 3].

Пациенты, страдающие СД, нуждаются в диспансерном наблюдении, почти в 2 раза более частой госпитализации по сравнению с популяцией, а также составляют основную массу находящихся в кардиологических стационарах или отделениях хронического гемодиализа (до 50 и 30% соответственно).

Кроме того, до 80% общества слепых составляют лица, страдающие диабетической ретинопатией. При С.Д. в 10—15 раз чаще развиваются гангрена нижних конечностей, в 2—4 раза — ишемическая болезнь сердца и нарушения мозгового кровообращения, значительно возрастает риск присоединения вторичных инфекций [1, 3]. Это приводит к огромным, постоянно растущим материальным затратам на лечение, реабилитацию больных, пособия в связи с утратой трудоспособности.

В последние годы подвергается пересмотру традиционное разделение СД на 1-й и 2-й тип заболевания. Было много попыток выяснить, почему при схожести симптомов в момент манифестации «классического» СД 2-го типа у одних больных необходимость инсулинотерапии наступает через многие десятилетия, тогда как у других — через считанные годы, а иногда и месяцы. В 1993 г.

была выделена еще одна особая форма заболевания — LADA (latent autoimmune diabetes in adults, или латентного аутоиммунного диабета взрослых) [4]. На долю LADA, по разным данным [4], приходится от 1 до 10% всех больных СД. В Индии, например, это число составляет 6,5% [5]. В 1999 г. Р. Zimmet и соавт.

[6] дали следующее определение болезни: «Аутоиммунный диабет, развивающийся у взрослых, может клинически не отличаться от СД 2-го типа и проявляться медленным ухудшением метаболического контроля с последующим развитием инсулинорезистентности». Заболевание, возникающее несколько чаще у женщин, развивается медленно. Кетоацидоз и потеря массы тела не характерны для этой формы.

Манифестация заболевания с первоначально относительной недостаточностью инсулина, как правило, приходится на возраст 25—35 лет, однако описаны случаи его возникновения у 50-летних и даже у детей (LADY — latent autoimmune diabetes in young).

Этиология до конца не изучена, но известны факторы риска заболевания: наследственность, малая масса тела при рождении, последующая полнота во взрослом возрасте и даже ожирение [8, 9], курение, которое усиливает инсулинорезистентность [10]. Никотин обладает также противовоспалительным действием и снижает аутоиммунную деструкцию β-клеток [11].

На основании исследования больных мужчин, курящих снюс («бездымный табак»), был сделан вывод, что в развитии заболевания принимают участие другие компоненты табачного дыма [12]. Низкая физическая активность и злоупотребление кофе оказывают негативный эффект [13, 14].

Протеин P2-C-капсида вируса Коксаки В гомологичен пептиду 18-й аминокислоты человеческой глутаматдекарбоксилазы (GAD), что обусловливает феномен антигенной мимикрии и аутоиммуной реакции на собственную GAD [15].

Кроме того, риск развития заболевания резко возрастает у людей (особенно у мужчин), употребляющих сладкие напитки (соки, нектары, сиропы, колу и тому подобное), которые стимулируют развитие инсулинорезистентности и аутоиммунной деструкции [16]. Перенесенная инфекция, психоэмоциональный стресс инициируют развитие LADA у лиц с определенными генотипами [17, 18]. Умеренное употребление алкоголя снижает риск развития как LADA, так и СД 2-го типа, тогда как избыточное его употребление не увеличивает вероятность возникновения данной патологии [19, 20].

LADA — в значительной мере генетически обусловленное заболевание. Комбинации генов HLA DR4-DQ8, DR3-DQ2 и DR9 предрасполагают к развитию заболевания. Кроме того, LADA имеет неспецифичные генотипы и гаплотипы, характерные также для СД 1-го типа.

Так, антигены HLA DRB1-DQA1-DQB1, DRB1*0405-DQA1*03-DQB1*0401 и DRB1*0901-DQA1*03-DQB1*0303 в большей степени предрасполагают к LADA, тогда как DRB1*0301-DQA1*05-DQB1*0201 в равной степени встречается при обоих вариантах заболевания [21]. В то же время комбинации генов DR2-DQ6 являются протективными [3].

Наличие в гаплотипе как высокопредрасполагающих, так и протективных комбинаций объясняет возраст появления LADA. Кроме того, комбинация предрасполагающего гаплотипа с нейтральным или протективным гаплотипом, по всей вероятности, обеспечивает менее агрессивное течение заболевания [22].

Другими наиболее значимыми факторами предрасположенности (кроме HLA-локусов) являются полиморфные маркеры — 23HphI гена INS, который встречается как при СД 1-го типа, так и при LADA. Наряду с этим реже встречается R620W гена PTPN22, отвечающий за регуляцию передачи сигналов от рецепторов Т-лимфоцитов, [4].

Ген TCF7L2 (транскрипционный фактор 7, влияющий на процессы пролиферации, дифференцировки и активности β-клеток), характерный для LADA, встречается также при СД 2-го типа [3, 23]. Иногда LADA называют «полуторным» СД, так как он является не только гетерогенной формой СД, но и «гибридной» патологией, сочетающей генетические маркеры СД 1-го и 2-го типа [14, 22].

Аутоиммунный механизм развития LADA обусловлен циркулирующими в крови антителами к одной или нескольким структурам β-клеток: к GAD (отмечаемым у 85—95% больных), фосфотирозинфосфатазе (у 65—80%), к цитоплазматическим антигенам (у 55—70%).

Существенно реже определяются антитела к инсулину, тиреопероксидазе, тирозинфосфатоподобному белку, транспортеру цинка. Ведущую роль в генезе и диагностике заболевания отдают выявлению наиболее часто встречающихся антител к GAD.

Следует отметить, что их титр не снижается с течением времени, как при СД 1-го типа [4, 21].

Существует точка зрения, что больных LADA необходимо делить на подгруппы в зависимости от преобладания признаков СД 1-го или 2-го типа [14]. У пациентов, имеющих высокие титры аутоантител (LADAhigh), фенотип заболевания схож с СД 1-го типа.

Это молодой возраст на момент начала клинических проявлений СД, низкая концентрация С-пептида натощак, указывающая на существенное снижение функции β-клеток поджелудочной железы и, как следствие, на быстрое развитие потребности в экзогенном инсулине [14, 24]. И не на последнем месте наличие вариантов гаплотипов и генотипов HLA, характерных для СД 1-го типа и LADA [22].

2-ю подгруппу (LADAlow) составляют пациенты, фенотип которых очень похож на СД 2-го типа: дислипидемия, признаки метаболического синдрома, повышенный индекс массы тела. Возраст пациентов при дебюте заболевания значительно старше, чем в 1-й подгруппе; нет предрасполагающих генов HLA.

У таких больных концентрация аутоантител более низкая, а недостаточность β-клеток средняя [22, 24]. Вероятно, за такое деление на подгруппы отвечает полиморфный маркер rs7903146 гена TCF7L2, расположенного в области 10q25.

3, являющийся составной частью Wnt-сигнального пути, с помощью которого TCF7L2 способен влиять на процессы пролиферации и дифференцировки β-клеток поджелудочной железы. У пациентов с LADA, обладающих низкими концентрациями антител, полиморфный маркер rs7903146 гена TCF7L2 встречается гораздо чаще, чем у пациентов с высокими титрами антител [22].

Поэтому можно сделать вывод, что фенотип LADA, схожий с СД 2-го типа, генетически обусловлен последующей селективной аутоиммунной деструкцией β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы вследствие потери иммунологической толерантности. За это отвечает пул CD4+CD25+high-лимфоцитов, или регуляторных лимфоцитов (Treg).

Их функциональная активность контролируется фактором транскрипции FoxP3 (fork head box protein 3). Чем интенсивнее экспрессия гена FoxP3, тем выше супрессорная активность Treg и ниже риск развития аутоиммунного процесса [22]. Однако в отличие от СД 1-го типа для LADA характерны волнообразные изменения уровня экспрессии FoxP3.

Также известно, что на начальных стадиях заболевания снижение супрессорной активности Treg компенсируется увеличением их количества. Впоследствии их количество нормализуется, но снова изменяется уровень экспрессии гена FoxP3. Экспрессия самого гена FoxP3 контролируется факторами транскрипции STAT3, HDAC3, HDAC5, SIRT1, DNMT1 и DNMT3b. Чем выше их экспрессия, тем меньше экспрессия FoxP3 и ниже супрессорная активность Т-лимфоцитов [25].

Еще одной причиной нарушения иммунной толерантности к аутоантигенам является нарушение элиминации аутореактивных клонов лимфоцитов, которые в норме подвергаются апоптозу, контролируемому системой Fas-FasL.

Т-лимфоциты, распознавшие аутоантигены, экспрессируют на своей поверхности молекулу CD95L (FasL) и в последующем элиминируются при взаимодействии с рецептором CD95 (Fas).

У больных LADA наблюдается увеличение содержания CD95L+ Т-лимфоцитов, которые, взаимодействуя с CD95-рецепторами β-клеток, индуцируют апоптоз последних [3, 26].

Другим механизмом аутоиммунной реакции против β-клеток считается снижение метилирования гистона Н3-лизина 9 в CD4+T-лимфоцитах, связанное с подавлением метилтрансферазы SUV39H2 и повышением регуляции деметилазы KDM4C. В крови пациентов нарастает число субпопуляций аутореактивных В-лимфоцитов и специфических антител [3, 27].

Специфичных для LADA патолого-анатомических критериев не выявлено. Аутоиммунный механизм заболевания приводит к морфологическим изменениям, аналогичным СД 1-го типа.

Так, первоначально в поджелудочной железе наблюдается инсулит — воспаление с избирательной деструкцией островковых β-клеток, массивной лимфогистиоцитарной инфильтрацией, переходящей на соседние дольки. Характерно гетерогенное мозаичное поражение островков, когда воспаленные островки соседствуют с интактными.

В ряде случаев (особенно у молодых пациентов) встречаются даже гипертрофированные островки [28]. С течением времени островки атрофируются и склерозируются [29].

Обнаружение аутоантител к GAD является необходимым условием для диагноза LADA и прогноза наступления потребности в инсулине [30]. Помимо аутоиммунной деструкции, для заболевания характерна инсулинорезистентность периферических тканей. Индекс инсулинорезистентности равен 3,7.

При С.Д. 1-го типа он равен 1,2, а при СД 2-го типа — 7,2. Уровни С-пептида и инсулина в крови ниже, чем у больных СД 2-го типа.

Следовательно, в дебюте заболевания диагностика LADA при первоначальной клинике СД 2-го типа основывается на следующих критериях: индекс массы тела до 25 кг/м2, низкая концентрация инсулина и С-пептида в крови, типичные антитела прежде всего к GAD.

Отличить LADA от СД 2-го типа также поможет низкий уровень растворимого рецептора к фактору некроза опухолей альфа, интерлейкина-6, высокочувствительного С-реактивного белка [31, 32].

Принципы лечения LADA и СД 2-го типа различаются. При LADA в первую очередь необходимо сохранить собственную секрецию инсулина. Доказано, что применение препаратов инсулина в малых дозах на ранних стадиях способствует более длительному сохранению строения и функций β-клеток.

Лечение препаратами сульфонилмочевины (метформин) строго противопоказано, так как данные препараты, увеличивая секрецию эндогенного инсулина, лишь усиливают тем самым аутоиммунную деструкцию β-клеток [3].

В последнее время считается рациональным применение инсулиносенситайзеров (например, тиазолидиндинонов) и инкретинов — агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1, концентрация которого при аутоиммунном диабете снижена.

Эти препараты достоверно снижают секрецию глюкагона, стимулируют секрецию инсулина, индуцируют увеличение содержания (запаса) инсулина в β-клетках, замедляют опорожнение желудка и способствуют ускорению чувства насыщения.

В испытаниях на животных показано, что инкретины и инкретиномиметики способствуют пролиферации, неогенезу β-клеток, а также сохранению их структуры и функции наряду со снижением апоптоза. В комбинации с инсулином высока вероятность замедления прогрессии аутоиммунной деструкции β-клеток, при этом удлиняется период ремиссии, снижаются суточные дозы инсулина и стабилизируются колебания постпрандиальной гликемии [33].

Таким образом, LADA, несмотря на сходство с клиникой СД 2-го типа в дебюте, обладает рядом отличий — наличие аутоантител к GAD, инсулинорезистентность периферических тканей, индекс массы тела до 25 кг/м2, низкая концентрация инсулина и С-пептида в крови и др. Следовательно, каждый пациент старше 25 лет, которому был поставлен диагноз СД 2-го типа, нуждается в тщательном дополнительном исследовании для подбора адекватной последующей терапии.

• Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
• The authors declare no conflicts of interest.
• Сведения об авторах

Тимакова А.А. — e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0003-0269-4969;

Салтыков Б.Б. — e-mail:[email protected], https://orcid.org/0000-0002-1154-9483

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Тимакова А.А., Салтыков Б.Б. Особенности развития латентного диабета взрослых (LADA). Архив патологии. 2019;81(3):-82. https://doi.org/10.17116/patol201981041

LADA — латентный аутоиммунный диабет у взрослых

В данной статье речь пойдёт о необычном виде, или правильнее – типе, сахарного диабета, а именно о LADA.

Латентный аутоиммунный диабет у взрослых (по-английски — latent autoimmune diabetes in adults или LADA; иногда встречается название «диабет 1.

5 типа») — это такой тип сахарного диабета, симптомы и начальное течение которого похожи на сахарный диабет 2 типа, но природа заболевания и его причины лежат ближе к сахарному диабету 1 типа.

Так, при LADA, как и при сахарном диабете 1 типа, обнаруживаются антитела к бета-клеткам поджелудочной железы и ферменту глутаматдекарбоксилазе (GAD).

Чем же похожи сахарный диабет 2 типа и LADA в дебюте заболевания?

А вот чем: добиться хороших показателей глюкозы крови можно, соблюдая низкоуглеводную диету и/или принимая таблетки. Но затем, в период, который может длиться от 6 месяцев до 6 лет, эти методы становятся неэффективными, и требуется назначение инсулина.

Для LADA характерны следующие признаки:

• Возраст дебюта, как правило, превышающий 25 лет;
• Клиническая картина сахарного диабета 2 типа (но без ожирения);
• В начале заболевания — удовлетворительный контроль, достигаемый благодаря применению диеты и таблетированных препаратов;
• Необходимость начинать лечение инсулином в период от 6 мес до 10 лет (в среднем от 6 мес до 6 лет);
• Наличие маркеров сахарного диабета 1 типа: низкий уровень С-пептида, наличие аутоантител к антигенам β-клеток (ICA и/или GAD), наличие генетических маркеров (HLA аллелей) высокого риска развития сахарного диабета 1 типа.

Часто ли встречается этот тип диабета?

На мой взгляд, достаточно часто, причём в начале заболевания диагноз, как вы теперь понимаете, нередко ставится ошибочно, а остаётся с человеком навсегда. Официальные данные и мнение экспертов говорят, что распространенность LADA составляет около 10–15% среди всех людей с сахарным диабетом, а если перевести это в абсолютные значения, цифра получается внушительная.