Болезнь гиппеля линдау: симптомы и лечение синдрома, прогноз

Болезнь Гиппеля-Линдау — аутосомно-доминантная генная патология, обуславливающая развитие в организме целого ряда полиморфных опухолей. Наиболее часто это ангиомы сетчатки, гемангиобластомы ЦНС, феохромоцитомы, новообразования почек и поджелудочной железы. Иногда проявлением заболевания выступает единичный опухолевый процесс. Диагноз верифицируется после неврологического и офтальмологического обследований, проведения КТ или МРТ головного мозга и позвоночника, УЗИ или КТ почек, поджелудочной железы, надпочечников, генетической диагностики. Лечение состоит в раннем выявлении и удалении появляющихся опухолевых образований.

Болезнь встречается с частотой 1 случай на 36 тыс. чел. Отличается большим полиморфизмом и различной локализацией возникающих опухолей. Наиболее распространенным признаком является ретинальный ангиоматоз, который сопровождает до 75% случаев заболевания. Зачастую он выступает диагностическим маркером данной патологии.

Гемангиобластомы мозжечка по различным данным наблюдаются в 35-70% случаев, новообразования и кисты почек — у 25% больных, поражение поджелудочной железы — у 24%, феохромоцитома — у 7%.

По причине большой вариабельности новообразований пациенты, имеющие болезнь Гиппеля-Линдау, нуждаются в совместной курации специалистов в области офтальмологии, неврологии, онкологии, урологии, гастроэнтерологии, эндокринологии.

Болезнь Гиппеля-Линдау

Болезнь Гиппеля-Линдау является генной патологией. Примерно в 80% случаев она наследуется аутосомно-доминантным способом с неполной пенетрантностью гена.

Еще в 20% случаев болезнь Гиппеля-Линдау возникает вследствие новых мутаций.

Аберрации затрагивают расположенный в 3-ей хромосоме участок р25-26, а именно ген VHL, который играет роль супрессора, подавляющего рост новообразований. На сегодняшний день известно около 140 мутаций данного гена.

В результате недостаточной онкосупрессии происходит рост новообразований, преимущественно ангиоретикулом и гемангиобластом.

Опухоли поражают мозжечок и сетчатку глаза, реже отмечаются внутримозговые опухоли полушарий, новообразования подкорковых структур и продолговатого мозга, еще реже — опухоли спинного мозга и периферических нервов.

Из-за неполной проявленности генетических аберраций у некоторых пациентов может наблюдаться лишь один клинический признак болезни.

В соответствии с классификацией, болезнь Гиппеля-Линдау имеет 2 типа: без феохромоцитомы и с ее наличием. Второй тип подразделяется на варианты: 2А — с низким риском развития аденокарциномы почки, 2В — с высоким риском карциномы, 2С — наблюдается только феохромоцитома. При всех вариантах заболевания, кроме 2С, возможно наличие гемангиобластом ЦНС и ангиом сетчатки.

Дебют неврологических проявлений обычно приходится на 3-4-е десятилетия жизни. В детском возрасте болезнь Гиппеля-Линдау отличается появлением неврологической симптоматики на фоне уже существующих зрительных расстройств. В ряде случаев заболевание у детей манифестирует субарахноидальным кровоизлиянием.

Поражение ЦНС. Наиболее часто источником первичных симптомов выступают церебеллярные кисты (кисты мозжечка). Они манифестируют общемозговыми симптомами (диффузными головными болями, тошнотой без связи с приемом пищи, рвотой, шумом в ушах), обусловленными повышением внутричерепного давления.

К первым признакам также относятся эпиприступы, они могут быть генерализованными либо фокальными. Со временем проявляются признаки поражения мозжечка, формирующие симптомокомплекс мозжечковой атаксии: статическая и динамическая дискоординация, адиадохокинез, гиперметрия и асинергия, интенционный тремор, миодистония.

По мере роста церебеллярного новообразования возникает смещение и сдавление мозгового ствола, сопровождающееся стволовыми симптомами, в первую очередь, расстройством глотания, диплопией, дизартрией. Спинальные опухоли (чаще ангиоретикуломы) проявляются корешковыми синдромами, выпадением глубоких видов чувствительности, отсутствием сухожильных рефлексов.

В 80% случаев спинальной патологии отмечается клиника, сходная с сирингомиелией. Возможна картина полного поражения поперечника спинного мозга.

Поражение глаз на ранних стадиях диагностируются лишь при офтальмоскопии. После 8 лет появляются жалобы на туманность изображения и его искажение (метаморфопсии).

У половины пациентов выявляется поражение обоих глаз. Увеличивающиеся со временем ангиомы сетчатки приводят к расстройству кровообращения в ее сосудах, ишемии и кистозной дегенерации.

В поздней стадии возможны увеит, катаракта, отслойка сетчатки, глаукома, гемофтальм.

Поражение почек в 60-90% случаев представлено кистами, в 45% случаев — ренальноклеточной карциномой. Как правило, почечная карцинома клинически дебютирует в возрасте от 40 до 50 лет у больных, которые ранее уже лечились по поводу новообразований.

В половине случаев на момент диагностирования карциномы выявляются ее метастазы. Сочетание поликистоза почек с ангиоматозом сетчатки более характерно, чем его комбинация с церебральными ангиомами. У 35% пациентов, имеющих болезнь Гиппеля-Линдау, поликистоз диагностируется посмертно.

В детском возрасте при семейном типе заболевания поликистоз почек зачастую является его единственным проявлением.

Феохромоцитома почти в половине случаев имеет двусторонний характер. Может выступать единственным клиническим проявлением болезни. В сочетании с почечной карциномой наблюдается довольно редко.

Поражение поджелудочной железы от 30 до 72% составляют ее кисты. Кисты поджелудочной железы носят доброкачественный характер и редко приводят к клинически значимой ферментативной недостаточности панкреас. Хотя известны случаи полного замещения кистой нормальных тканей железы с развитием сахарного диабета.

Полная верификация диагноза осуществляется коллегиально неврологом, офтальмологом и генетиком при участии других врачей: онколога, эндокринолога, уролога, гастроэнтеролога.

На начальном этапе проводят полный неврологический и офтальмологический осмотр. С целью выявления церебеллярных образований назначают КТ или МРТ головного мозга.

Для обнаружения опухолей другой локализации необходимо УЗИ или КТ почек, УЗИ поджелудочной железы или ее МРТ, МРТ позвоночника, КТ надпочечников. Проводится анализ уровня катехоламинов и ферментов поджелудочной железы.

ДНК-диагностика направлена на выявление мутаций в VHL-гене.

Предполагать и исключать болезнь Гиппеля-Линдау следует в каждом случае выявления ангиоматоза сетчатки в ходе офтальмоскопии, особенно при наличии отягощенного семейного анамнеза. В начальной стадии офтальмоскопия может определять одиночную ангиому сетчатки с дилатацией питающих ее сосудов, впоследствии ангиомы становятся множественными, характерны аневризмы и змееобразная извитость сосудов.

Диагностировать самые ранние изменения сосудов сетчатки и стертые формы позволяет флюоресцентная ангиография сетчатки. С ее помощью можно дифференцировать изменения сетчатки, сопровождающие болезнь Гиппеля-Линдау, от другой офтальмологической патологии: ретинопатий, ритинита, ретинобластомы, нейропатии зрительного нерва и пр. Уточнение диагноза возможно при помощи лазерной томографии сетчатки.

Сегодня болезнь Гиппеля-Линдау имеет лишь симптоматическое лечение. Оно направлено на ликвидацию возникающих опухолевых образований. Для как можно более раннего выявления опухолей рекомендовано наблюдение и ежегодное обследование пациентов.

Ранние стадии ангиоматоза сетчатки являются показанием к фокусной лучевой терапии, однако через год после ее проведения может возникнуть радиационная ретинопатия.

В отношении ангиом небольшого размера возможна лазерная коагуляция, диатермокоагуляция, при больших образованиях — транссклеральная криопексия.

Если болезнь Гиппеля-Линдау сопровождается новообразованиями ЦНС, необходима консультация нейрохирурга.

Возможно хирургическое удаление опухоли мозжечка, полушарий мозга, зрительного нерва. Описаны случаи применения стереотаксической хирургии. При диагностировании почечной карциномы производится частичная нефрэктомия, при выявлении феохромоцитомы — ее удаление. Хирургическое лечение доброкачественных новообразований поджелудочной железы показано при увеличении их размеров свыше 2-3 см.

Без проведения лечения заболевание приводит к слепоте вследствие прогрессирующего ангиоматоза сетчатки и к летальному исходу вследствие развития опухолей церебральной и соматической локализации.

При наблюдении и лечении пациенты доживают в среднем до 40-50-летнего возраста. Половина летальных исходов обусловлена гемангиобластомами ЦНС.

На ранних стадиях радикальное удаление этих опухолей удается у большинства больных, однако новообразования склонны рецидивировать в среднем через 6 лет после их удаления.

Болезнь Гиппеля-Линдау

Синдром Гиппеля-Линдау: диагностика, лечение

О заболевании

Синдром Гиппеля-Линдау представляет собой патологию аутосомно-доминантного характера. В теле человека развиваются опухолевые структуры полиморфного типа. Чаще всего заболевание представлено ангиомами сетчатки, почечными и поджелудочными опухолями, гемангиобластомами центральной нервной системы, феохромоцитомами. Однако встречается и единичная опухоль.

Диагностируется заболевание после проведения обследования у невролога и офтальмолога, а также после магнитно-резонансной и компьютерной томографии, если необходимо, то делают компьютерную томографию и ультразвуковое исследование почек и надпочечников, поджелудочной железы.

Лечат такое заболевание на ранних этапах путем удаления опухолей.

Основные сведения

Данное заболевание встречается у одного человека из тридцати шести тысяч. При этом опухоли могут быть различной структуры и появляться в совершенно разных местах.

Признаком заболевания становится чаще всего ангиоматоз регионального характера.

В большинстве случаев у человека появляются гемангиобластомы в области мозжечка, а также почечные кисты, реже – опухоли в поджелудочной и феохромоцитома.

Из-за того, что заболевание имеет множество проявлений, больной должен наблюдаться сразу у нескольких специалистов.

Каковы причины заболевания

Болезнь Гиппеля-Линдау имеет генетический характер. Обычно она приобретается аутосомно-доминантным путем. Также она может возникнуть из-за мутирования.

Определенный ген перестает подавлять рост новых опухолей, в результате чего возникает большое количество разных мутационных образований.

При малой онкосупрессии появляются неоплазии в мозжечке, сетчатке, полушариях мозга, продолговатом мозге, подкорковых структурах, периферических нервах и мозге спины.

Ввиду того, что генетические изменения могут быть не очень проявлены, признаки проявляются лишь клинические.

Болезнь делится на два типа:

• С присутствием феохромоцитомы;
• С ее отсутствием.

Первый тип имеет вариативность:

• Аденокарцинома с низким риском развития;
• С высоким риском развития;
• Без развития.

При этих вариантах болезни (кроме последнего) образуются в центральной нервной системе гемангиобластомы и сетчаточные ангиомы.

Симптоматика заболевания

Обычно до четырех лет уже проявляются первые признаки болезни. Вначале возникают зрительные расстройства и неврологические симптомы. Часто появляется кровоизлияние субарахноидального характера.

Одним из главных симптомов становится поражение центральной нервной системы в виде кист мозжечка. Возникают головные боли диффузного характера, рвота, тошнота, шум в ушах, увеличивается давление внутри черепа. Также возникает эписиндром, приступы фокальные или же генерализованные. Далее поражается мозжечок, из-за чего возникают проблемы с координацией, появляется тремор.

Далее сдавливается и смещается ствол мозга, происходят расстройства глотания. Опухоли спины обнаруживаются благодаря исчезновению рефлекса в сухожилиях, потере чувствительности, возникновению корешковых синдромов. Бывает, что поперечник спинного мозга полностью поражается.

Нарушения зрения видны только при офтальмоскопическом осмотре. Обычно поражаются сразу оба глаза. Ввиду того, что сетчаточные ангиомы увеличиваются в размерах, происходит нарушение кровообращения, появляется ишемия и дегенерация кист. Когда болезнь находится на поздних этапах развития, появляются такие заболевания, как катаракта, глаукома, увеит, отслаивается сетчатка.

Очень страдают при заболевании почки. В большинстве случаев идет кистозное образование, а также появляется базальноклеточная карцинома.

Обычно карциному в почках диагностируют у больных среднего возраста. Часто при ее изучении обнаруживают метастазирование. Обычно почечные кисты появляются вместе с заболеваниями сетчатки, реже – с ангиомами церебрального типа.

У трети пациентов с болезнью Гиппеля-Линдау посмертно диагностируется кистообразование.

У детей поликистоз – едва ли не единственный симптом, указывающий на болезнь.

Что касается феохромоцитомы, то она часто образуется двусторонне. Это может быть единственным симптомом, указывающим на заболевание. Феохромоцитома очень редко появляется вместе с карциномой почек.

Часто кисты появляются в поджелудочной железе. Обычно они доброкачественные. Из-за них может возникнуть недостаточность ферментов, которые важны для организма. Бывает, что киста при сахарном диабете совсем замещает здоровые ткани.

Диагностика

Диагностируется заболевание при участии сразу многих специалистов, как-то: генетик, офтальмолог, невролог, уролог, эндокринолог и онколог, а также других.

Вначале необходимо пройти осмотр у офтальмолога и невролога. Для того чтобы выявить церебеллярные образования, необходимо сделать компьютерную томографию или магнитно-резонансную томографию мозга головы.

Чтобы найти опухоли, расположенные в других местах, делается ультразвуковая диагностика и компьютерная томография поджелудочной железы и почек, надпочечников, магнитно-резонансная томография позвоночника.

Далее в поджелудочной проверяется уровень ферментов и катехоламинов. Чтобы увидеть мутационные изменения, исследуется дезоксирибонуклеиновая кислота.

На утверждение или исключение заболевания влияет ангиоматоз сетчатки и генетическая предрасположенность к заболеванию. Сначала офтальмоскопические исследования выявляют единичную ангиому сетчатки и наличие дилатации сосудов, которые ее питают. Далее ангиомы приобретают множественный характер, появляются аневризмы и сосудистая извитость.

Для уточнения наличия заболевания делается лазерная томография.

Как лечить и каковы прогнозы

Сейчас заболевание лечится только посимптомно. Новообразования ликвидируются. Для того чтобы выявить их вначале, необходимо ежегодно обследоваться.

На ранних стадиях ангиоматозных проявлений производится лучевая терапия. Если ангиома небольшого характера, то делают транссклеральную криопексию и лазерное лечение. При образованиях центральной нервной системы нужен нейрохирург и его консультация.

Хирургическим путем может быть удалена мозжечковая опухоль, опухоль зрительного нерва и опухоли мозговых полушарий. Возможно проведение хирургии стереотаксического характера.

• Если была найдена карцинома почек, делается нефрэктомия частичного характера, если найдена феохромоцитома, то она удаляется.
• Хирургическим путем удаляются доброкачественные опухоли поджелудочной, если они больше трех сантиметров.
• Если лечение не производить, то человек может ослепнуть и умереть из-за развивающихся опухолей.

Если все наблюдать и правильно лечить, то больной доживет до сорока-пятидесяти лет. Смерть наступает, в основном, из-за гемангиобластом центральной нервной системы.

У большинства больных удалить опухоль радикально возможно на ранних стадиях. Но возможны рецидивы через 6 лет.

Клиника Onco.Rehab приглашает вас на диагностику и лечение различного рода заболеваний, так как в ней работают высококвалифицированные специалисты, также в клинике есть самое новое оборудование. Все это поможет сохранить ваше здоровье!

Болезнь Гиппеля-Линдау — когда опухоли съедают организм

• Для этого нарушения характерно образование множественных опухолей различных органов.
• Чтобы минимизировать негативное влияние данного недуга на организм человека, очень важно своевременно обратиться к врачу.
• Благодаря ранней диагностике и своевременному лечению можно контролировать течение болезни.

Описание болезни

Под данным термином понимают нарушение наследственного характера, которое сопровождается чрезмерным ростом капилляров и появлением большого количества опухолей.

К ним относят:

• гемангиобластомы – опухолевые образования нервной системы, которые локализуются в сетчатке глаз и мозжечке;
• ангиомы – сосудистые образования в спинном мозге;
• кисты – полостные образования, которые внутри наполнены жидкостью, они могут формироваться в почках, печени, яичках, поджелудочной железе;
• феохромоцитомы – опухолевые образования, состоящие из мозгового слоя надпочечников.

Механизм развития болезни

Синдром Гиппеля Линдау передается по аутосомно-доминантному типу. Это значит, что если один из родителей обладает дефектным геном, риск развития болезни у ребенка составляет 50 %.

1. Этот синдром появляется у людей разного возраста и имеет различные проявления даже у ближайших родственников.
2. Пока не были разработаны методы ранней диагностики, пациенты обычно не доживали до пятидесятилетнего возраста.
3. В последние годы прогноз болезни заметно улучшился, поскольку существуют способы раннего выявления патологии и новые технологии ее лечения.

Примерно 90 % людей с этим заболеванием к 65 годам обнаруживают у себя минимум один симптомов.

Характерные симптомы

Для болезни Гиппеля Линдау характерно достаточно много симптомов.

Так, нарушения в работе мозжечка имеют такие проявления:

• шаткость походки – во время ходьбы человек может раскачиваться в разные стороны;
• нарушение координации движений – человек промахивается при выполнении точных движений;
• тремор – наблюдается дрожание конечностей;
• нистагм – развиваются ритмичные колебания глазных яблок в стороны, причем для них характерна достаточнобольшая амплитуда размаха.

Также для этого заболевания характерно повышение внутричерепного давления, которое связано с нарушением оттока ликвора из мозга.

Это состояние характеризуется следующими проявлениями:

• головная боль, которая имеет разлитой характер;
• тошнота и рвота;
• повышенная утомляемость и слабость.

Заболевание сопровождается развитием опухолевых образований в различных органах и системах. Этот процесс обычно сопровождается следующими проявлениями:

• учащение сердцебиения и приступы жара в теле – характерны для опухолевого образования в мозговом слое надпочечника;
• отечность рук, ног, лица, появление крови в моче – наблюдается при патологических процессах в почках;
• бесплодие и болевые ощущения в яичках – характерны для опухолей яичек;
• диарея, ощущение сухости в ротовой полости и постоянная жажда – наблюдается при опухоли поджелудочной железы;
• снижение остроты зрения или полная его потеря – сопровождает появление сосудистой опухоли сетчатки.

Процесс развития — стремительно и необратимо

Существует несколько стадий развития данного заболеваний:

1. Доклиническая. Для нее характерны начальные скопления капилляров и небольшое их расширение.
2. Классическая. На этом этапе формируются типичные ангиомы сетчатки.
3. Экссудативная. Для нее характерна высокая проницаемость стенок ангиоматозных узлов.
4. На четвертом этапе происходит отслойка сетчатки, причем она может иметь тракционный или экссудативный характер.
5. Терминальная. На этой стадии развивается глаукома, увеит, фтизис глазного яблока.

Если начать лечение болезни Гиппеле Линдау на раннем этапе, можно добиться достаточно эффективных результатов. Кроме того, благодаря своевременной терапии удается минимизировать угрозу развития осложнений.

Астроцитома головного мозга — серьезная опухоль, которая может привести к летальному исходу. Какие методы удаления образования существуют?

Диагностика

Чтобы поставить правильный диагноз, врач должен проанализировать жалобы пациента и изучить историю болезни.

Специалиста будет интересовать такая информация:

• когда возникли головные боли, ухудшение остроты зрения, шаткость походки;
• имеются ли у ближайших родственников аналогичные симптомы;
• есть ли у членов семьи онкологические заболевания.

Затем проводится неврологический осмотр, во время которого нужно оценить работу мозжечка. Для этого определяют наличие шаткости походки и проблем с координацией движений.

Большую диагностическую ценность имеет также анализ крови. При развитии опухоли в поджелудочной железе данное исследование отобразит увеличение объема глюкозы в крови.

Если у человека наблюдается феохромоцитома, в крови повышается уровень катехоламинов – именно эти вещества синтезируются мозговым веществом.

Помимо этого, диагностика болезни должна включать такие исследования:

1. Компьютерная и магнитно-резонансная томография. При помощи данных процедур можно оценить строение мозга и выявить опухолевые образования в мозжечке. Помимо этого, удается обнаружить симптомы повышения внутричерепного давления.
2. Ультразвуковое исследование. Обычно исследуют органы, которые могут быть поражены данным недугом, – почки, печень, поджелудочную железу, яички.
3. Исследование генеалогического дерева. Данная процедура заключается в подробной беседе с пациентом и его родственниками. Врач должен получить информацию относительно наличия таких жалоб у близких родственников.
4. Консультация узких специалистов. При подозрении на болезнь Гиппеля-Линдау человека направляют к генетику, офтальмологу, нейрохирургу.

Методы лечения

Пока опухолевые образования имеют небольшие размеры и не связаны ни с какими симптомами, их не удаляют.

Иссечение гемангиобластомы проводится в том случае, если опухоль имеет четкие признаки и является операбельной.

При размерах образования менее 3 см может применяться лучевая терапия. Если опухоль локализуется в сетчатке глаза, нужно немедленно проводить лазерную коагуляцию или криотерапию.

При хирургическом лечении болезни нужно учитывать, что опухоли обычно имеют множественный характер. В любое время могут появиться новые образования, поэтому полностью вылечить пациента оперативным путем невозможно. Осторожно, видео операции! Кликните, чтобы открыть Пациенты с этим заболеванием должны находиться под постоянным врачебным контролем, который заключается в проведении магнитно-резонансной томографии головы и спинного мозга.

В качестве дополнительных средств могут использоваться лекарственные препараты.

При болезни Гиппеля-Линдау часто применяют ноотропы – средства для улучшения работы головного мозга. При повышении объема глюкозы в крови показано использование сахароснижающих препаратов.

Осложнений не избежать

Это достаточно серьезное нарушение может спровоцировать такие последствия:

• полная потеря зрения – связана с увеличением размеров опухоли и отслоением сетчатки;
• смерть – при сдавливании жизненно важных органов может произойти остановка дыхания и кровообращения.

Прогноз

Прогноз при этом заболевании является достаточно неблагоприятным. Разрыв ангиом и аневризм может спровоцировать кровоизлияние в мозг и другие органы, что приведет к летальному исходу.

В среднем продолжительность жизни с цереброретинальным антиоматозом составляет 40±9 лет. Самой частой причиной смерти при этом заболевании является церебеллярная гемангиобластома.

Профилактики нет — помогут только молитвы

Профилактика данного заболевания невозможна, поскольку оно носит наследственный характер.

Людям, которые страдают этим недугом и планируют рождение ребенка, нужно обратиться к генетику. Благодаря специальному обследованию удастся оценить вероятность развития этой болезни у ребенка.

Болезнь Гиппеля-Линдау – крайне серьезное нарушение наследственного характера, которое сопровождается образованием множественных опухолей.

Чтобы избежать опасных последствий для здоровья, очень важно обратиться к врачу на раннем этапе развития болезни и постоянно держать течение патологии под контролем.

Ангиоматоз сетчатки. Причины, симптомы и лечение

содержание

Существует группа достаточно редких, но, как правило, очень тяжелых наследственных заболеваний, обобщаемых собирательным термином «факоматоз».

Отличительными чертами факоматозов (иногда их называют нейрокожными заболеваниями) являются сочетанное поражение кожи, центральной нервной системы, внутренних органов и сетчатки глаза.

Кроме того, для факоматозов характерна манифестация в раннем детском возрасте и неуклонное прогрессирование, полисимптомность, полиморфизм и вариативность клинической картины в разных индивидуальных случаях, а также неблагоприятный прогноз.

Факоматозы активно исследуются с начала ХХ века, однако многие аспекты этой генетической патологии остаются по сей день неясными и малоизученными, чему способствует как редкость этой группы болезней, так и ее мультифакторность.

Специалисты выделяют до 30 относительно самостоятельных форм факоматоза (в том числе и альбинизм как полное или частичное отсутствие красящего пигмента меланина в организме), из которых четыре встречаются несколько чаще и изучены лучше других форм.

Синдром Гиппеля-Линдау относится к этим четырем синдромам

Его полное название громоздко, но отражает суть патологии исчерпывающе: «церебеллоретиновисцеральный ангиоматоз» (церебеллум – мозжечок; ретина – сетчатка; висцеральный – внутренний).

Что касается термина «ангиоматоз», то он означает появление множественных ангиом – опухолей и кист, образованных компактным, локальным разрастанием аномально сообщающихся, взаимосвязанных капилляров или лимфатических протоков.

В отличие от других факоматозов, синдром Гиппеля-Линдау чаще всего диагностируется в возрастном интервале от 10 до 30 лет (при этом средний возраст постановки диагноза в статистических данных смещен к 26 годам).

Встречается, однако, как значительно более ранняя манифестация, клинически распознаваемая и верно идентифицируемая еще на первом году жизни, так и первичное установление диагноза в пожилом или даже старческом возрасте.

Вероятность, что сбойный ген (если он есть) себя никак не проявит в течение обычной продолжительности жизни, мала – она не превышает 1/20.

Частота встречаемости в общей популяции составляет примерно 1:36 000.

2.Причины

Как указано выше и установлено доподлинно, непосредственной причиной развития сетчаточно-ретинального ангиоматоза является мутация одного из генов, отвечающего за блокирование опухолевых процессов. В результате в различных органах нарушается развитие капилляров, они пролиферируют с формированием типичных ангиом и глиом (по мере реактивного разрастания глиальной ткани).

3.Симптомы и диагностика

При синдроме Гиппеля-Линдау наблюдаются тяжелые поражения нервной системы (гемангиобластома мозжечка, сирингомиелия, сирингобульбия, опухоли головного и спинного мозга) и внутренних органов (злокачественные опухоли почек, поджелудочной железы и т.д.).

Собственно ангиоматоз сетчатки является, таким образом, лишь частью общего синдрома и встречается не всегда, хотя в большинстве случаев он наличествует (около 70% всех больных с синдромом Гиппеля-Линдау).

Поражение органов зрения манифестирует, как правило, фотопсиями – иллюзорными образами в поле зрения, что вообще типично для ретинопатий, – и протекает в пять относительно четко выделяемых стадий.

Так, на второй формируются ретинальные ангиомы, на четвертой начинается отслоение сетчатки, на пятой (терминальной) стадии поражение глаза носит настолько выраженный и сочетанный характер, что результатом становится полная утрата зрения или, при наличии тяжелых осложнений, даже энуклеация (удаление глазного яблока).

Диагностика синдрома Гиппеля-Линдау (в целом) может представлять значительные трудности и требует тщательного многопланового обследования, включая медико-генетические и высокотехнологичные инструментальные методы. Офтальмологическая диагностика ангиоматоза сетчатки, напротив, достаточно проста и надежна уже на ранних стадиях.

4.Лечение

Этиопатогенетической терапии синдрома Гиппеля-Линдау не существует, и прогноз при этом заболевании всегда неблагоприятный (хотя и зависит от множества индивидуальных особенностей случая).

Ангиоматоз сетчатки поддается более или менее эффективному лечению на ранних стадиях, т.е. обратиться за помощью следует при первых признаках нарушения зрительных функций.

Применяют радио- и рентгентерапию, субсклеральную диатермо-, лазерную или фотокоагуляцию.

Лечение возможно и на поздних стадиях, однако его успешность на фоне выраженного воспаления, глаукоматозных изменений и отслоения сетчатки сомнительна.

Болезнь Гиппеля-Линдау

Болезнь Гиппеля-Линдау (или синдром фон Гиппеля-Линдау, англ. Von Hippel–Lindau disease — VHL) — это аутосомно-доминантное генетическое заболевание, возникающее в результате делеции или мутации в гене VHL.

Синдром Гиппеля-Линдау поражает 1 из 36 000 человек (200 000 случаев во всем мире), и 20% пациентов являются первыми в семье (т.е новая мутация). Средний возраст начала заболевания составляет 26 лет, и 97% людей с мутацией гена VHL имеют симптомы к 65 годам.

Болезнь Гиппеля-Линдау поражает мужчин и женщин и все этнические группы в равной степени и встречается во всех частях мира.

У пациентов с заболеванием могут возникать опухоли и/или кисты в десяти частях тела, включая мозг, позвоночник, глаза, почки, поджелудочную железу, надпочечники, внутреннее ухо, репродуктивные пути, печень и легкие с последующими симптомами/осложнениями:

• Гемангиобластома головного мозга/позвоночника: головные боли, атаксия, нистагм, боль в спине, онемение, икота;
• Гемангиобластома сетчатки: плавающие помутнения — «мушки» в глазах, отслоение сетчатки;
• Опухоли эндолимфатического мешка: потеря слуха, тиннитус (звон/шум в ушах), головокружение;
• Кисты/опухоли/рак поджелудочной железы: панкреатит (из-за закупорки желчных протоков), диабет (из-за блокировки доставки инсулина), раздражительность пищеварения, мальабсорбция кишечника, желтуха;
• Феохромоцитома, параганглиома: высокое кровяное давление (артериальная гипертензия), панические атаки (или послеоперационная надпочечниковая недостаточность);
• Кисты почек, почечно-клеточная карцинома: боль в пояснице, гематурия, утомляемость;
• Цистаденома (у мужчин и женщин): боль, разрыв, кровотечения, перекрут (возможен рак яичников)

Большинство этих опухолей доброкачественные, но это не означает, что они безобидные. На самом деле доброкачественные опухоли синдрома Гиппеля-Линдау все еще могут быть очень серьезными.

По мере увеличения размера эти опухоли и связанные с ними кисты могут оказывать повышенное давление на структуру вокруг них.

Это давление может вызвать симптомы, включая сильную боль или еще более серьезные осложнения.

Болезнь Гиппеля-Линдау отличается у каждого пациента, даже в пределах одной семьи. Поскольку невозможно точно предсказать, как и когда заболевание проявится у каждого человека, очень важно регулярно проверять возможные проявления расстройства на протяжении всей жизни человека.

В настоящее время не существует лекарственного (фармакологического) лечения; хирургическое удаление — основной метод лечения.

Подход с сохранением органов — лучший подход для уменьшения непоправимого ущерба при минимальном удалении органов.

При тщательном мониторинге, раннем обнаружении и соответствующем лечении наиболее вредные последствия мутации VHL гена могут быть значительно уменьшены, а у некоторых людей полностью предотвращены.

Поскольку заболевание может вызывать злокачественные опухоли, оно считается одним из группы факторов риска семейного рака, которые передаются генетически.

Цель состоит в том, чтобы найти опухоль на ранней стадии, следить за признаками роста опухоли и удалить или вылечить опухоль до того, как она проникнет в другие ткани.

Доброкачественные опухоли также могут нуждаться в лечении или удалении, если их рост вызывает симптомы.

Признаки и симптомы

Болезнь Гиппеля-Линдау не имеет ни одного первичного симптома. Частично это связано с тем, что он возникает не только в одном органе тела. Синдром также не всегда возникает в определенной возрастной группе.

Это наследственное заболевание, но его проявления могут сильно отличаться у разных людей, несмотря на одну и ту же генетическую мутацию.

Кроме того, внешний вид и тяжесть поражений у разных людей настолько различаются, что многие члены одной семьи могут иметь только некоторые относительно безобидные проблемы, в то время как другие могут иметь серьезные осложнения.

Возраст начала варьируется от семьи к семье и от человека к человеку. Феохромоцитома (рак надпочечников) очень распространена в некоторых семьях, тогда как светлоклеточный почечно-клеточный рак ([опухоль почек]) более распространен в других семьях.

Наиболее частый симптом синдрома Гиппеля-Линдау — гемангиобластомы. Это доброкачественные опухоли головного, спинного мозга и сетчатки. Гемангиобластомы доброкачественные.

В головном или спинном мозге гемангиобластома в некоторых случаях может находиться внутри кисты или мешка, заполненного жидкостью.

Гемангиобластомы или окружающие кисты могут давить на нерв или ткань мозга и вызывать такие симптомы, как:

• головные боли;
• проблемы с равновесием при ходьбе;
• слабость рук и ног.

Кровоизлияние в глаза или утечка жидкости из гемангиобластом может мешать зрению. Раннее обнаружение, тщательное наблюдение за глазами и своевременное лечение очень важны для поддержания здорового зрения.

Ранними признаками опухолей надпочечников могут быть высокое кровяное давление, панические атаки или сильное потоотделение. Ранние признаки кист и опухолей поджелудочной железы могут включать жалобы на пищеварение, такие как вздутие живота или нарушение функции кишечника и мочевого пузыря. Некоторые из этих опухолей доброкачественные, а другие могут стать злокачественными.

Опухоли и кисты почек (светлоклеточная почечно-клеточная карцинома) могут приводить к снижению функции почек, но обычно на ранних стадиях симптомы отсутствуют. Если опухоль почек не будет удалена, то метастазы начнут распространятся, когда они достигнут примерно 3 см в диаметре.

Болезнь Гиппеля-Линдау может также вызвать доброкачественную опухоль во внутреннем ухе, называемую опухолью эндолимфатического мешка.

Если эту опухоль не удалить, она может привести к потере слуха в пораженном ухе, а также к нарушению равновесия.

Менее распространенные проявления синдрома включают доброкачественные опухоли половых путей как у мужчин, так и у женщин. Однако эти опухоли могут привести к проблемам с оплодотворением или беременностью.

Опухоли в печени и легких считаются безобидными.

Причины

Болезнь Гиппеля-Линдау — это аутосомно-доминантное заболевание, возникающее в результате делеции или мутации гена VHL, расположенного на коротком плече хромосомы 3. Каждый ребенок человека с синдромом подвергается 50% риску унаследовать измененную копию гена VHL.

Нормальный ген VHL действует как ген-супрессор опухолей с функцией предотвращения образования опухолей. Ген действует как ключевой регулятор передачи сигналов клеточной гипоксии через свой продукт, белок VHL (pVHL).

pVHL через комплекс HIF (фактор, индуцируемый гипоксией) косвенно отвечает за повышенные уровни факторов роста, включая фактор эндотелия сосудов, фактор роста, полученный из тромбоцитов, и трансформирующий фактор роста альфа.

В случае нефункционирующего гена, например, при болезни Гиппеля-Линдау, регуляция комплекса HIF не происходит.

В результате повышается уровень различных факторов роста, что способствует усилению роста кровеносных сосудов (ангиогенезу) и образованию опухолей.

Это тот же процесс, что и при других более распространенных формах рака, таких как рак почки, груди, поджелудочной железы, надпочечников.

Исследователи считают, что вмешательство в активность фактора роста и/или HIF окажется эффективным лечением синдрома Гиппеля-Линдау и других форм рака.

Затронутые группы населения

Болезнь является наследственным генетическим заболеванием, однако 20% всех пациентов являются первыми в семье. Заболеваемость составляет 1 из 36 000 рождений, поражая в равной степени мужчин и женщин, а также все этнические группы, и происходит во всех частях мира.

Связанные расстройства

Болезнь Гиппеля-Линдау — сложное заболевание, которое вызывает рост опухолей в 10 различных частях тела: почках, надпочечниках, поджелудочной железе, головном мозге, позвоночнике, сетчатке, внутреннем ухе, репродуктивном тракте, печени и легких. Из-за поражения многих органов симптомы и проявления синдрома совпадают с широким спектром заболеваний. К ним относятся следующие:

• Почки: спорадический рак почки, синдром Бёрта-Хога-Дьюба, наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточная карцинома, комплекс туберозного склероза, избыток сукцинатдегидрогеназы.
• Надпочечник или феохромоцитома: избыток сукцинатдегидрогеназы, множественная эндокринная неоплазия 2 типа, типы A и B (МЭН2A и МЭН2B).
• Внутреннее ухо: болезнь Меньера.
• Поджелудочная железа: рак поджелудочной железы.
• Сетчатка: гемангиобластомы сетчатки уникальны для болезни Гиппеля-Линдау. Наличие гемангиобластомы сетчатки приводит к клиническому диагнозу заболевания.
• Мозг или позвоночник: гемангиобластомы в головном или спинном мозге отличаются от других форм опухолей головного или спинного мозга, и поэтому их диагноз считается критерием для генетического анализп мутации гена VHL. Обратите внимание, что исследования других типов опухолей головного мозга не имеют отношения к гемангиобластомам болезни Гиппеля-Линдау.

Диагностика

Любой, у кого есть родитель с синдромом Гиппеля-Линдау, и большинство людей, у которых есть брат или сестра с болезнью, имеют 50%-ную вероятность заболевания.

Любой человек, у которого есть тетя, дядя, двоюродный брат или дедушка или бабушка с заболеванием, также может подвергаться риску. Единственный способ точно определить, что у кого-то нет мутации гена VHL — это ДНК тест.

Клинический диагноз также может быть поставлен, когда у человека обнаруживается опухоль, специфичная для заболевания.

После того, как диагноз болезни Гиппеля-Линдау поставлен, важно начать контрольное обследование как можно раньше, до появления каких-либо симптомов. Большинство опухолей/кист гораздо легче лечить, когда они маленькие.

Ряд возможных осложнений болезни Гиппеля-Линдау не проявляются симптомами, пока проблема не разовьется до критического уровня.

Лечение может только остановить появившиеся симптомы; не всегда возможно отменить изменения и вернуться к нормальному состоянию.

Стандартные методы лечения

Универсальной рекомендации по лечению не существует. Варианты лечения могут быть определены только путем тщательной оценки общей ситуации отдельного пациента — симптомов, результатов тестов, визуализационных исследований и общего физического состояния. В качестве общих рекомендаций по возможному способу лечения предлагаются следующие.

—​ Гемангиобластомы головного и спинного мозга.

Симптомы, связанные с гемангиобластомами головного и спинного мозга, зависят от расположения, размера опухоли и наличия связанного с ней отека или кисты. Симптоматические поражения растут быстрее, чем бессимптомные. Кисты часто вызывают больше симптомов, чем сама опухоль. Как только поражение будет удалено, киста разрушится.

Если какая-либо часть опухоли останется на месте, киста снова заполнится. Небольшие гемангиобластомы, которые не имеют симптомов и не связаны с кистой, иногда лечат стереотаксической радиохирургией, но это больше профилактика, чем лечение, и отдаленные результаты, кажется, показывают лишь незначительную пользу.

Кроме того, в период восстановления симптомы могут не уменьшиться.

— Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.

Для дифференциации серозных цистаденом от нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (НЭО поджелудочной железы) необходим тщательный анализ. Кисты и цистаденомы обычно не требуют лечения. НЭО поджелудочной железы следует оценивать по размеру, поведению и конкретной генетической мутации.

— Почечно-клеточная карцинома.

Опухоли почек болезни Гиппеля-Линдау часто обнаруживаются, когда они очень маленькие по размеру и находятся на очень ранних стадиях развития.

Стратегия обеспечения того, чтобы у человека была достаточно функционирующая почка на протяжении всей его жизни, начинается с тщательного наблюдения и выбора операции только тогда, когда размер опухоли или высокая скорость роста предполагают, что опухоль может получить метастатический потенциал (примерно на 3 см). При этом широко используется методика орган-сохраняющей хирургии. Радиочастотная абляция (РЧА) или криохирургия (криотерапия) могут быть рассмотрены, особенно для небольших опухолей на ранних стадиях. Необходимо соблюдать осторожность, чтобы не повредить соседние структуры и ограничить образование рубцов, которые могут осложнить последующие операции.

— Гемангиобластомы сетчатки.

Небольшие периферические поражения можно успешно лечить с минимальной потерей зрения или без нее с помощью лазера. Большие поражения часто требуют криотерапии. Если гемангиобластома находится на диске зрительного нерва, существует несколько вариантов лечения, которые позволят успешно сохранить зрение.

— Феохромоцитомы.

Хирургическое удаление проводится после адекватной блокады медикаментами, предпочтительна лапароскопическая частичная адреналэктомия. Жизненно важные показатели тщательно контролируются в течение как минимум недели после операции, пока организм приспосабливается к своей «новой норме».

Особая осторожность требуется во время хирургических вмешательств любого типа, а также во время беременности и родов.

Даже феохромоцитомы, которые не выглядят активными или не вызывают симптомов, следует рассматривать для удаления, в идеале до беременности или неэкстренного хирургического вмешательства.

— Опухоли эндолимфатического мешка.

Пациентам, у которых опухоль или кровоизлияние видно на МРТ, но которые все еще слышат, требуется хирургическое вмешательство, чтобы предотвратить ухудшение их состояния.

Глухие пациенты с данными визуализации опухоли должны подвергнуться хирургическому вмешательству, если присутствуют другие неврологические симптомы, чтобы предотвратить ухудшение баланса.

Не все опухоли эндолимфатического мешка видны при визуализации; некоторые обнаруживаются только во время операции.

Прогноз

Прогноз болезни Гиппеля-Линдау зависит от возникновения множественных опухолей. Почечно-клеточная карцинома является основной причиной смерти, за ним следуют гемангиобластомы центральной нервной системы. Средняя продолжительность жизни ранее оценивалась в 50 лет; однако регулярное наблюдение, раннее выявление и лечение опухолей в настоящее время снизили заболеваемость и смертность.