Фибраты: что это такое, механизм действия, список препаратов, показания, противопоказания и побочные эффекты

Такое заболевание как атеросклероз вызывается нарушением липидного обмена: примерно у 60% госпитализированных больных в возрасте от 30 до 69 лет выявляют гиперхолестеринемию. То есть это очень распространенная проблема, которая приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому гиполипидемические препараты, механизм действия которых способствует нормализации липидного профиля, пользуются стабильным спросом.

Классификация

В обычных и интернет-аптеках продаются такие гиполипидемические средства:

• для снижения содержания в крови холестерина (аторвастатин, розувастатин, питавастатин, ловастатин, флувастатин, симвастатин, правастатин, эзетимиб);
• для понижения уровня триглицеридов (гемфиброзил, фенофибрат);
• уменьшающие содержание триглицеридов и холестерина (никотиновая кислота).

Эти лекарственные средства нормализуют липидный профиль благодаря использованию различных механизмов. Наиболее распространенными являются гиполипидемические препараты, которые активируют захват липопротеинов благодаря стимуляции ЛПНП-рецепторов, находящихся в печени.

Кроме них, есть лекарства, которые активируют катаболизм холестерина, блокируют синтез жирных кислот и липидов. Для достижения наилучшего эффекта применяют комбинированную гиполипидемическую терапию, которая может включать статины, ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике, фибраты и производные никотиновой кислоты.

Разные группы препаратов имеют свои особенности, противопоказания и побочные действия.

Статины

Эти гиполипидемические препараты характеризуются наибольшей активностью. Первым статином был ловастатинОн был получен в 1980 году из плесневого грибка и начал использоваться в медицинских целях в 1987 году. Симвастатин и правастатин с таким же механизмом действия имеют полусинтетическое происхождение, а аторвастатин, флувастатин и розувастатин — синтетическое.

Эти препараты уменьшают синтез холестерина и липопротеинов очень низкой плотности в печени благодаря угнетению активности фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Эффект от их приема начинает проявляться в течение недели после начала лечения. Кроме снижения уровня холестерина, они уменьшают воспалительные процессы в стенках сосудов, предотвращают тромбообразование, улучшают функции эндотелия сосудов.

Прием статинов способствует профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, а также уменьшает риск смерти вследствие инсульта или инфаркта миокарда.

К препаратам из этой фармакологической группы не развивается устойчивость.

Они хорошо переносятся, однако на фоне их приема возможны такие побочные эффекты как снижение аппетита, тошнота, боль в животе, головокружение, раздражительность, мышечная слабость.

Ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике

Единственным лекарством из этой группы является эзетимиб. Он ингибирует транспортер холестерина, что уменьшает его всасывание на 50%, а также снижает на 20% уровень ЛПНП и ЛПОНП.

Максимальное действие этого препарата развивается через две недели приема. Его могут назначать в рамках проведения монотерапии. Но чаще всего эзетимиб комбинируют со статинами.

Фибраты

К ним относятся безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат, гемфиброзил, которые различаются по фармакокинетике. Максимальное гиполипидемическое действие при приеме таких препаратов развивается только через несколько недель лечения. Механизм действия данных лекарственных средств выяснен не до конца.

Фибраты обеспечивают снижение уровня триглицеридов на 20-50%, а также уменьшают синтез холестерина, из-за чего его содержание в крови падает на 10-15%. Кроме того, эти лекарственные средства способствуют уплотнению атеросклеротических бляшек, что увеличивает их просвет.

К негативным побочным эффектам относятся тошнота, сыпь, диарея, нарушение оттока желчи, сонливость.

Никотиновая кислота

Этот препарат применяется для лечения гиперлипидемии с 1955 года. Никотиновая кислота (ниацин) превращается в организме человека в никотинамид, который ингибирует липолиз триглицеридов в жировой ткани.

Этот препарат снижает синтез ЛПОНП, содержание ЛПНП, холестерина и триглицеридов, а также повышает на 15-30% уровень ЛПВП.

Кроме этого, ниацин способствует улучшению микроциркуляции крови и предотвращает развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

Эффект от приема ниацина проявляется уже на 1-4 день после начала лечения. Однако около 40% больных вскоре отказываются от этого лекарственного средства по причине его плохой переносимости. Оно может провоцировать диарею и рвоту, приливы и ощущение жара. В таких случаях назначаются производные никотиновой кислоты, наиболее популярным из которых является ксантинола никотинат.

Другие препараты

Также для снижения уровня в крови липопротеинов низкой плотности может применяться лекарственные средства на основе действующего вещества алирокумаб. Создают его в лабораторных условиях при помощи последних достижений генной инженерии из клеток иммунной системы человека.

Алирокумаб эффективно снижает уровень липопротеинов низкой плотности в крови. Мишенью гуманизированных моноклональных антител является фермент PCSK9, который связывается с рецепторами ЛПНП на поверхности гепатоцитов и способствует их деградации в печени.

Их действие на этот фермент приводит к снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности.

Наибольшую эффективность данный препарат проявляет в комбинации со статинами. Это вещество хорошо переносится человеческим организмом и способствует снижению риска общей смертности.

Подходящего абсолютно всем препарата для снижения уровня холестерина не существует. Назначать терапию лекарствами с гиполипидемическим действием должен врач. Лечение при помощи таких средств обычно длится долго, в некоторых случаях пожизненно. Самостоятельно отменять препараты или изменять их дозировку не рекомендуется.

Побочные эффекты лекарств: предупрежден — значит вооружен

11 июня 2019

Как шутил академик АМН СССР Борис Вотчал: «Если препарат лишен побочных эффектов, следует задуматься, есть ли у него какие-либо эффекты вообще!».

Побочный эффект, или неблагоприятная реакция на лекарство, – это непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании препарата в обычных дозах.

Все возможные побочные эффекты подробно описаны в инструкции по применению.

И каждый фармацевт не раз сталкивался с ситуацией, когда пациент, опасаясь неблагоприятного действия, выбирает из врачебного назначения лишь те препараты, у которых в инструкции мало побочных эффектов.

Однако абсолютно безопасных лекарств не существует, и зачастую перечень побочных эффектов многократно превышает перечень показаний к использованию. Причем чем серьезнее препарат, тем этот список оказывается длиннее.

И не надо этого пугаться: во-первых, это — показатель того, что лекарство всесторонне и тщательно исследовано, ведь данные о возможном побочном действии регистрируются экспертами во время клинических опытов. Фиксируются все без исключения изменения самочувствия, даже если частота этого 1 случай на 100 000.

Во-вторых, совершенно необязательно, что побочные эффекты как-то проявят себя. Если лечебный эффект развивается с вероятностью 100%, то риск неблагоприятной реакции в сотни, а иногда в тысячи раз меньше.

Настороженность в плане безопасности, а вернее, небезопасности лекарств весьма обоснована.

Однако есть тут совершенно очевидное смещение приоритетов: наши пациенты из-за страха «побочки» отказываются от применения важных, спасающих жизнь лекарств, но продолжают простодушно лечить простуду огромными дозами парацетамола.

Фармацевты аптек «Фармакопейка» провели почти 150000 расспросов пациентов и выявили более 4000 неблагоприятных реакций на лекарства. Оказалось, что половина покупателей принимает лекарственные средства без консультации со специалистом.

Противопоказания и побочные эффекты

Многие не видят разницы между этими понятиями. Хотя здесь все довольно просто: противопоказания – это те состояния или заболевания, при которых конкретное лекарство использовать нельзя.

Простые примеры: диклофенак не следует применять при обострении язвы, нитроглицерин – при низком давлении, а при аллергии на пенициллин противопоказан не только он сам, но и «родственные» препараты-антибиотики.

При нарушении этих требований неприятности фактически гарантированы, поэтому врач исключает возможные противопоказания еще до назначения лекарства.

Побочные эффекты могут развиваться во время лечения, иногда после него. Они перечислены в инструкции не для запугивания пациента, а в качестве ориентира, чтобы можно было связать изменения самочувствия с приемом препарата. Вот какие причины возникновения неблагоприятных реакций эксперты ВОЗ называют основными:

• несоблюдение указаний специалистов;
• самолечение рецептурными препаратами;
• превышение доз и продолжительности приема;
• взаимодействие с другими лекарствами и пищей.

В полной мере этот риск относится и к хорошо знакомым препаратам из домашней аптечки.

Применение парацетамола даже с небольшим количеством алкоголя повышает риск токсического поражения печени, обезболивающие средства типа аспирина или диклофенака могут спровоцировать желудочное кровотечение.

А для того, чтобы стать токсикоманом, зависимым от лекарств, достаточно «подсесть» на сосудосуживающие капли для лечения насморка: если их использовать больше пяти дней, развивается привыкание.

Принимать или нет?

По статистике, почти половина пациентов испытывает какие-либо побочные реакции лекарств, но лишь в 5% случаев требуется медицинское вмешательство. Большинство побочных эффектов можно предупредить, соблюдая правила:

• до начала лечения проконсультируйтесь со специалистом;
• если у вас есть хронические заболевания или аллергия, сообщите об этом врачу или фармацевту;
• если терапевт назначил вам одно лекарство, окулист другое, а невролог третье, вернитесь к терапевту – возможно, эти препараты не сочетаются;
• не используйте лекарства по совету знакомых или родственников – не факт, что их можно принимать вам;
• не превышайте рекомендованные дозы.

Риск побочного действия некоторых лекарств можно уменьшить другими средствами. Так, омепразол защищает слизистую оболочку желудка от раздражающего действия нестероидных противовоспалительных препаратов, а средства, содержащие калий, компенсируют потери этого макроэлемента при назначении мочегонных.

Поэтому решить, применять лекарство или нет, можно, только ответив на вопрос: «Превышает ли польза возможный риск?». А помочь вам в этом может только специалист.

Следуйте за нами в соцсетях

Фибрат : инструкция по применению

Одна таблетка содержит: активное вещество: фенофибрат (микронизированный) 145 мг; вспомогательные вещества: гипромеллоза, сахароза, лактоза моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат; оболочка: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), тальк, лецитин (соя), ксантановая камедь.

Эффективность терапии следует контролировать путем определения уровня липидов в сыворотке крови. Если после нескольких месяцев терапии (например, 3 месяца), адекватный эффект не достигнут, следует рассмотреть возможность назначения дополнительных или других методов лечения. Лекарственное средство принимают в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая стаканом воды. Рекомендованная доза – одна таблетка 145 мг один раз в сутки В случае пропуска очередной дозы, следующую дозу следует принять в обычное время на следующий день. Нельзя принимать двойную дозу с целью компенсации пропущенной.

• Пациенты пожилого возраста
• Применение у детей
• Нарушение функции почек
• Нарушение функции печени

Для пожилых пациентов без почечной недостаточности рекомендуется обычная доза для взрослых. Безопасность и эффективность применения фенофибрата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены из-за отсутствия данных. Поэтому применение фенофибрата не рекомендуется у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Пациентам с нарушением функции почек необходимо назначать более низкую дозу. При легкой/средней тяжести хронического заболевания почек назначают по одной капсуле 100 мг стандартного лекарственного средства или 67 мг микронизированного один раз в сутки. Пациентам с тяжелым хроническим заболеванием почек назначать фенофибрат не рекомендуется (лекарственное средство Фибрат, таблетки, покрытые оболочкой, 145 мг не применяется у данной категории пациентов). Из-за отсутствия данных лекарственное средство не рекомендуется применять пациентам с нарушениями функции печени. Наиболее часто отмеченные нежелательные реакции на фоне терапии фенофибратом – это расстройства пищеварения, нарушения со стороны желудка или кишечника. Следующие нежелательные явления наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (n = 2344) с указанной ниже частотой:

Класс системы органов по MedDra	Частые > 1/100, < 1/10	Нечастые > 1/1000, < 1/100	Редкие > 1/10000, < 1/1000	Очень редкие < 1/10000, в т.ч. единичные сообщения
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Снижение уровня гемоглобина Снижение количества лейкоцитов
Нарушения со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность
Нарушения со стороны нервной системы	Головные боли	Усталость и головокружения
Нарушения со стороны сосудистой системы	Тромбоэмболия (легочная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен)*
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Признаки и симптомы расстройства ЖКТ (боли в животе, тошнота, рвота, диарея, метеоризм)	Панкреатит*
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	Повышение уровня трансаминаз (см. раздел Меры предосторожности)	Холелитиаз (см. раздел Меры предосторожности)	Гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных	Кожные реакции гиперчувствительности (например, высыпания, зуд, крапивница)	Алопеция Реакции фоточувствительности
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей	Мышечные нарушения (например, миалгия, миозит, мышечные спазмы и слабость)
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Сексуальная дисфункция
Лабораторные анализы	Повышение уровня креатинина в крови	Повышение уровня мочевины в крови

* В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании FIELD, проведенном у 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, наблюдали статистически значимое увеличение случаев панкреатита среди пациентов, принимавших фенофибрат, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (0,8% и 0,5%, соответственно; р = 0,031). В том же самом исследовании сообщали о статистически значимом повышении частоты легочной эмболии (0,7% в группе плацебо и 1,1% в группе фенофибрата; р = 0,022) и статистически недостоверном повышении частоты тромбоза глубоких вен (плацебо: 1,0 % [48/4900 пациентов] в сравнении с фенофибратом: 1,4% [67/4895 пациентов]; р = 0,074). Помимо явлений, о которых сообщалось во время клинических исследований, в период постмаркетингового применения лекарственного средства поступали спонтанные сообщения о перечисленных ниже побочных эффектах. По имеющимся данным установить точную частоту этих эффектов невозможно, поэтому она классифицируется как “неизвестно”.

Нарушения со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения: интерстициальное заболевание легких.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани: рабдомиолиз. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: желтуха, осложнения холелитиаза (напр., холецистит, холангит, желчная колика). Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: тяжелые кожные реакции (например, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). В случае появления перечисленных побочных реакций, а также реакции, не упомянутой в инструкции по медицинскому применению, необходимо обратиться к врачу. Вторичная гиперлипидемия Перед началом лечения фенофибратом следует провести адекватное лечение состояний, которые могут быть возможной причиной вторичной гиперлипидемии, таких как неконтролируемый сахарный диабет 2 типа, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивное заболевание печени, фармакологическое лечение, алкоголизм. У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или контрацептивы, содержащие эстрогены, следует определить, гиперлипидемия является первичной или вторичной (возможно повышение уровня липидов вследствие приема пероральных эстрогенов).

1. Функция печени
2. Поджелудочная железа
3. Мышцы
4. Почечная функция
5. Вспомогательные вещества
6. Лекарственное средство содержит сахарозу, поэтому его не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточности сахаразы-изомальтазы.

Как и при применении других гиполипидемических лекарственных средств, сообщалось о повышении уровня трансаминаз у некоторых пациентов. В большинстве случаев эти отклонения носили транзиторный характер, были небольшими и протекали бессимптомно. Рекомендуется контролировать уровни трансаминаз каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев лечения и затем периодически. Следует обращать внимание на пациентов, у которых повышаются уровни трансаминаз, терапия должна быть прекращена, если уровни ACT и АЛТ более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы. Если симптомы указывают на возникновение гепатита (например, желтуха, зуд) и диагноз подтверждается лабораторными анализами, терапия фенофибратом должна быть отменена. Сообщалось о случаях панкреатита у пациентов, принимающих фенофибрат (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»). Это может свидетельствовать о недостаточной эффективности лечения пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, прямом действии лекарственного средства или о вторичном явлении вследствие образования камней в желчных путях или формирования сладжа с обструкцией общего желчного протока. При применении фибратов и других липидснижающих препаратов сообщалось о случаях мышечной токсичности, включая редкие случаи рабдомиолиза, с почечной недостаточностью или без нее. Частота развития этого нарушения увеличивается при гипоальбуминемии и уже имеющейся в анамнезе почечной недостаточности. У пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии и/или рабдомиолиза, включая возраст старше 70 лет, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний, нарушение функций почек, гипотиреоз и злоупотребление алкоголем, может быть повышен риск развития рабдомиолиза. При назначении фенофибрата этим пациентам необходимо тщательно взвесить пользу и риски терапии фенофибратом. Токсическое влияние на мышцы следует заподозрить у пациентов с диффузной миалгией, миозитом, мышечными спазмами и слабостью и/или значительным повышением уровня КФК (в 5 раз выше нормы). В таких случаях лечение фенофибратом следует отменить. Риск токсического влияния на мышцы может быть повышен при совместном применении лекарственного средства с другим фибратом или ингибитором ГМГ-КоА редуктазы, особенно в случае уже имеющегося заболевания мышц. Следовательно, назначать одновременно фенофибрат с ингибитором ГМГ-КоА редуктазы или другим фибратом следует только пациентам с тяжелой смешанной дислипидемией или высоким сердечно-сосудистым риском, без заболевания мышц в анамнезе и при условии тщательного мониторирования возможного токсического влияния на мышцы. В случае повышения уровня креатина > 50% от верхней границы нормы, лечение должно быть остановлено. Рекомендуется определять уровень креатинина в течение первых 3 месяцев после начала лечения, затем периодически (рекомендации по дозам см. раздел «Способы применения и дозировка»). Лекарственное средство содержит лактозу. Следовательно, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и нарушением всасывания глюкозы и галактозы, не следует принимать лекарственное средство. Пероральные антикоагулянты Комбинация фенофибрата с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется. Фенофибрат усиливает действие пероральных антикоагулянтов и может повышать риск кровотечений. При необходимости такой комбинации рекомендуется снижать дозу антикоагулянтов приблизительно на треть в начале лечения и затем, если потребуется, постепенно корректировать в соответствии с МНО (Международное Нормализованное Отношение).

• Циклоспорин
• Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы и другие фибраты
• Глитазоны
• Ферменты цитохрома Р450
• Пациенты, которые принимают фенофибрат одновременно с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2C19, CYP2A6 и особенно CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением и, при необходимости, следует откорректировать дозы этих лекарственных средств.

При одновременном применении фенофибрата и циклоспорина сообщалось о нескольких тяжелых случаях обратимого нарушения функции почек. Поэтому необходимо тщательно следить за функцией почек у этих пациентов, и отменить лечение фенофибратом в случае выраженных отклонений лабораторных показателей. Риск серьезной мышечной токсичности повышается при одновременном применении фибрата с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или другими фибратами. Такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков мышечной токсичности (см. раздел «Меры предосторожности»). При сопутствующем применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о случаях обратимого парадоксального снижения уровня холестерина ЛПВП. Поэтому рекомендуется контролировать уровень холестерина ЛПВП при комбинированном применении этих препаратов и прекратить терапию, если уровень холестерина ЛПВП слишком низкий. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека указывают на то, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами изоформ цитохрома (CYP) Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 или CYP1A2. Они являются слабыми ингибиторами CYP2C19 и CYP2A6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9 в терапевтических концентрациях. По рецепту врача.

Информация о производителе (заявителе)

Произведено и расфасовано Hetero Labs Limited, Unit-III, 22-110,I.D.A., Jeedimetla, Hyderabad, Telangana State, Индия

Упаковано

ООО «БЕЛАЛЕК», Республика Беларусь 222163 г. Жодино, ул. Советская, 9 тел.: +375447777701

e-mail: [email protected]

Борьба с «плохими липидами»: от пионеров до инноваций

Фармакология «второй линии» при дислипидемии — фибраты и ингибиторы PCSK9

Нарушение липидного обмена на протяжении последних десятилетий остаётся объектом пристального внимания врачей как состояние, являющееся одним из ведущих факторов риска атеросклероза. Традиционно препаратами первой линии лечения дислипидемии являются статины, однако в некоторых случаях целесообразно применять и гиполипидемические препараты других групп.

Фибраты — пионеры в лечении дислипидемии

Первыми эффективными гипохолестеринемическими средствами, которые начали применяться для лечения атеросклероза, стали фибраты: они используются в клинической практике с 60‑х годов прошлого века. Долгое время механизм их действия оставался неизвестным.

Точки над «i» были расставлены только в 90‑х годах, когда учёные обнаружили, что фибраты активируют рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом — PPAR (англ. Peroxisome proliferator-activated receptors).

Они содержат набор ферментов, активация которых приводит к интенсификации внутри клеточного ядра процессов, регулирующих синтез некоторых функционально важных белков системы липопротеидов [1, 2].

Механизм действия фибратов

Активация PPAR индуцирует транскрипцию ряда генов, облегчающих метаболизм липидов. В результате на фоне применения фибратов [1, 2]:

• угнетается синтез в печени и поступление в кровь липопротеидов очень низкой плотности;
• увеличивается число липопротеиновых рецепторов и стимуляция печенью эндоцитоза липопротеидов низкой плотности;
• ингибируется синтез холестерина на стадии образования мевалоновой кислоты;
• повышается активность липопротеинлипазы эндотелия.

В результате в крови снижается концентрация липопротеидов очень низкой плотности и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

При длительном приёме фибратов включаются дополнительные механизмы их антиатеросклеротического действия.

В частности, увеличивается концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме, уплотняются атеросклеротические бляшки в стенках сосудов, что приводит к увеличению их просвета [1].

Положительной стороной фибратов считается также их способность улучшать реологические показатели крови за счёт антиагрегантной активности.

Доказано, что приём фибратов сопровождается достоверным увеличением уровня ЛПВП за счёт усиления выработки основных апопротеинов АI и АII.

Согласно результатам исследований, лечение фибратами обеспечивает снижение уровня триглицеридов на 20–50 % и повышение концентрации ЛПВП на 10–20 % от исходного уровня [3].

При монотерапии фибратами общий холестерин снижается примерно на 8 %, триглицериды — на 30 %, а содержание ЛПВП увеличивается на 10 % [4].

Однако, нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что терапия фибратами, в том числе длительная, позволяет увеличить выживаемость больных ишемической болезнью сердца или пациентов из группы высокого сердечно-сосудистого риска [4].

Особенности применения фибратов

Фибраты назначают в качестве дополнения к гиполипидемической диете, в комбинации с другими препаратами, но не в качестве терапии первой линии дислипидемии. Препараты применяют длительно, до нескольких лет. Кратность применения — один раз в день.

Рекомендуется применять фибраты с утренним приёмом пищи, поскольку синтез липопротеидов, богатых триглицеридами, более интенсивно проходит в утренние часы.

Побочные эффекты фибратов и их лекарственные взаимодействия

Самым существенным побочным эффектом фибратов считается повышение литогенности жёлчи, увеличение риска желчнокаменной болезни.

Из-за этого препараты этой группы применяют сегодня крайне редко, отдавая предпочтение более безопасным статинам [4].

Кроме того, у 2–15 % пациентов при приёме фибратов отмечаются диспепсические расстройства (тошнота, диарея) и кожные высыпания. Реже возникают сонливость, лейкопения, холестаз, миозиты.

При сочетании фибратов со статинами повышается риск развития миопатии.

В России сегодня зарегистрирован только один препарат этой группы — производное фиброевой кислоты фенофибрат. При его применении изменяется уровень следующих липидов [5]:

• общий холестерин — снижается на 20–25 %;
• триглицериды — снижаются на 40–55 %;
• ЛПВП — повышаются на 10–30 %.

На фоне применения фенофибрата снижается соотношение различных липидов, которое является маркерами атерогенного риска.

Фенофибрат назначают пациентам с гиперхолестеринемией, которая сопровождается или не сопровождается повышением концентрации триглицеридов. Во время лечения фенофибратом снижаются или даже полностью исчезают внесосудистые отложения холестерина — сухожильные и туберозные ксантомы.

Ингибиторы PCSK9 — новое слово в лечении дислипидемии

Первый большой шаг к созданию препаратов этой группы в 2003 году сделала канадская исследовательская группа, открывшая новый фермент, который относится к классу пропротеиновых конвертаз, или субтилаз, — пропротеиновую конвертазу субтилин-кексинового типа 9 — PCSK9.

Чуть позже было обнаружено, что мутации в гене, кодирующем этот фермент, могут отвечать за развитие наследственной гиперхолестеринемии. Эти наблюдения и положили начало пристальному изучению особенностей PCSK9.

Оказалось, что фермент является важным регулятором метаболизма липопротеидов и действует преимущественно за счёт усиления деградации рецепторов ЛПНП [6].

Механизм действия ингибиторов PCSK9

Механизм действия фермента заключается в связывании с рецепторами ЛПНП, находящимися на поверхности гепатоцита, после чего образующийся молекулярный комплекс погружается внутрь клетки, где сливается с лизосомами, в которых происходит деградация рецепторов ЛПНП [6].

PSCK9 — главные рецепторы, выводящие ЛПНП из системного кровотока. Препараты, ингибирующие связывание PSCK9 с рецепторами ЛПНП, обеспечивают увеличение числа последних и, соответственно, активацию выведения ЛПНП, снижая таким образом концентрацию этих липидов в крови.

Крупные исследования показали, что при применении ингибиторов PCSK9 достигается снижение уровня ЛПНП до 60 % от исходного как в монотерапии, так и в комбинированной терапии совместно со статинами у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Доказана эффективность препаратов этой группы в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний и частоты конечных точек [7].

Особенности применения ингибиторов PCSK9

Сегодня ингибиторы PSCK9 применяются у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска, прежде всего с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, у которых не удаётся достичь целевого уровня ЛПНП на фоне максимально переносимых доз статинов или при непереносимости последних. Таким образом, препараты этой группы рассматриваются как вторая линия терапии с классом рекомендаций IIa и уровнем доказанности В [8].

Зарегистрированные сегодня ингибиторы PSCK9 эволокумаб и алерокумаб имеют парентеральную форму и вводятся подкожно 1 раз в 2 недели или ежемесячно.

Побочные эффекты ингибиторов PCSK9 и их лекарственные взаимодействия

Уже проведённые клинические исследования дают основания отнести существующие сегодня ингибиторы PSCK9 к препаратам с благоприятным профилем безопасности. К частым побочным эффектам относятся ринорея, чихание, кожный зуд, а также реакция в месте введения препарата.

В лекарственные взаимодействия зарегистрированные ингибиторы PSCK9 не вступают, так как являются биологическими веществами (моноклональными антителами). Поскольку большинству пациентов препараты этой группы назначают в комбинации со статинами, важно оценивать влияние гиполипидемической терапии на углеводный обмен.

Лечение моноклональными антителами к PCSK9 с каждым годом укрепляет позиции — доказана и высокая эффективность, и хорошая переносимость препаратов этой группы. Однако, к сожалению, ингибиторы PCSK9 менее экономически доступны по сравнению со статинами.

Этот аспект объясняется довольно сложной структурой и большим молекулярным размером моноклональных антител, что приводит к увеличению производственных затрат и объёма вводимого под кожу препарата.

Поэтому сегодня учёные работают над поиском ингибиторов PCSK9 меньшего молекулярного размера [7, 8].

Источники

1. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. – 3-е изд., доп. и перераб. / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 832 с.
2. Lee T. K. Fibrates in Perspective //Perspectives. 2004; 34.
3. Feher M.D., Caslake M., Foxon J. et al. Atherogenic lipoprotein phenotype in type 2 diabetes: reversal with micronised fenofibrate // Diabetes Metab Res Revю 1999;15:395-399.

C10AB — Фибраты

Механизм действия производных фиброевой кислоты связан с активацией факторов транскрипции генов, известных как пероксисомальные пролифератор-активированные рецепторы. Эти рецепторы принадлежат к семейству ядерных гормональных рецепторов, которые экспрессируются преимущественно в печени и модулируют транскрипцию генов, отвечающих за многие важные звенья метаболизма ТГ:

• повышение активности эндотелиальной, или липопротеиновой, липазы (ЛПЛ) и печеночной липазы;
• снижение концентрации аполипопротеда (апо)С- III, который ингибирует активность ЛПЛ;
• повышение активности синтетазы ацетилкоэнзим А, которая ускоряет внутриклеточный транспорт ХС и снижение концентрации жирных кислот (субстрат для синтеза ТГ);
• повышение концентрации апоА- 1 путем прямого воздействия на промоторную часть генов апоА- 1 и апоА- II. Важный механизм действия фибратов — воздействие на уровень алиментарных липидов; в основе этого механизма лежит снижение концентрации апоС- III и активация ЛПЛ.

Кроме того, безафибрат повышает инсулинорезистентность путем воздействия на активность Δ5- десатуразы и увеличения количества полиненасыщенных жирных кислот в скелетных мышцах.

Лечение фибратами приводит к существенному снижению уровня ТГ до 20—50% в зависимости от исходного уровня и повышению уровня ХС ЛПВП до 30%.

Повышение уровня ХС ЛПВП происходит за счет активации рецептора, активируемого индукторами пероксисом (PPAR), и повышения синтеза апоA- I и апоA- II.

Фибраты третьего поколения (фенофибрат и ципрофибрат) способствуют также эффективному снижению уровня ХС ЛПНП до 25%. Это эффект опосредован за счет перераспределения пула ЛПНП в менее плотные и большие липопротеиды, что способствует более эффективному их катаболизму.

В случае изолированной гиперхолестеринемии (ГЛП IIа типа) снижение уровня общего ХС при использовании фибратов может достигать 25%, ТГ — до 40—50%, при этом уровень ХС ЛПВП увеличивается почти на 1/4.

В случае комбинированной гиперхолестеринемии (ГЛП IIб типа) снижение уровня общего ХС плазмы крови может быть умеренным (до 20%), а воздействие на уровень ТГ — более выраженным (до 50—60%).

Применение фибратов при изолированной гипертриглицеридемии (ГЛП IV типа) может сопровождаться парадоксальным повышением уровня общего ХС в крови. Это происходит вследствие активации печеночной липазы, увеличивающей пул частиц ЛПНП.

Избежать этого эффекта можно, добавив к терапии небольшие дозы статина (флувастатин 20 мг/сут, симвастатин 10 мг/сут). При первичных ГЛП I или V типа по классификации Фредриксона или при декомпенсированном СД 2-го типа монотерапия фибратами, как правило, бывает недостаточна.

В этих случаях целесообразно назначение коротких курсов плазмафереза в сочетании с комбинированной гиполипидемической терапией (фибрат + никотиновая кислота + препараты рыбьего жира).

Фибраты весьма эффективно снижают уровень ремнантных частиц — остатки хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), что позволяет успешно применять их при ГЛП III типа.

Важный гиполипидемический эффект фибратов — снижение в крови уровня алиментарных липидов, что особенно важно при лечении больных с инсулинорезистентностью и диабетической дислипидемией.

Фибраты способны снижать уровень ЛП- а.

Помимо гиполипидемического действия фибраты обладают рядом плейотропных свойств, проявляя противовоспалительный, антиоксидантный и антитромботический эффекты и улучшая функцию эндотелия.

Посредством активации PPAR α- фибраты ингибируют индуцированную тромбином продукцию эндотелина-1 — мощного вазоконстрикторного пептида. Фенофибрат угнетает местный воспалительный ответ в атероме и ингибирует индукцию молекулы сосудистой адгезии типа 1 (VCAM- 1) в эндотелиальных клетках.

В отличие от статинов, фибраты оказывают более выраженное влияние на реологические свойства крови и фибринолиз.

В наибольшей степени изучено влияние фибратов на уровень фибриногена. В частности, известно, что фенофибрат снижает уровень фибриногена на 3% у пациентов с нормальным уровнем ХС и до 23%— у больных с различными формами дислипидемии, в наибольшей степени у больных с дислипидемией IIb типа.

Механизм влияния фибратов на уровень фибриногена связан с прямым ингибированием синтеза этого белка в печени. Фибраты улучшают углеводный и пуриновый обмены. Фенофибрат способен снижать проявления жирового гепатоза, а также уровень ЩФ и ГГТ.

Из потенциально неблагоприятных плейотропных эффектов фибратов следует отметить повышение уровня гомоцистеина — дополнительного фактора риска развития атеросклероза, что характерно для фенофибрата и безафибрата.

Клиническая фармакология фибратов

Фибраты
были первыми эффективными
гипохолестеринемическими средствами,
применявшимися для лечения атеросклероза.
В настоящее время выделяют два поколения
препаратов; к первому относят клофибрат,
ко второ­му — все остальные фибраты:
фенофибрат (липантил, процетофен),
безафибрат (цедур), ципрофибрат (липанор),
клинофибрат, этофибрат, алуфибрат,
токофибрат, гемфиброзил.

Таблица
3. Статины, применяемые в России

Международное название	Доза, мг	Торговое название	Количество таблеток в упаковке
Флувастатин	40	Лескол, «Новартис»	28
Ловастатин	20	Мевакор, MSD	28
Правастатин	20	Липостат, BMS	10
Симвастатин	10	Зокор, MSD	28
Аторвастатин	10	Липримам, «Пфайзер»	30
Церивастатин	0,2	Липобай, «Байер»	28

• Фармакодинамика
  и механизм действия. Механизм
  гипохолестеринемичес­кого действия
  фибратов включает:
• • угнетение
  синтеза в печени и поступления в кровь
  ЛПОНП;
• • увеличение
  числа липопротеиновых рецепторов и
  стимуляцию эндо-цитоза ЛПНП печенью;
• • ингибирование
  синтеза холестерина на стадии образования
  мевалоно-вой кислоты (активность процесса
  невысока);
• • повышение
  активности липопротеинлипазы эндотелия.

В
итоге в крови снижается содержание
атерогенных липопротеинов -ЛПОНП (в
большей степени) и ЛПНП.

При длительном
использовании фиб­ратов включаются
дополнительные механизмы их
антиатеросклеротического действия:
повышается уровень ЛПВП в плазме, а в
сосудистой стенке проис­ходит
уплотнение атеросклеротических бляшек,
что приводит к увеличению просвета
пораженных сосудов. Положительной
стороной действия фибратов является
также улучшение реологических параметров
крови вследствие анти- агрегантной
активности.

Таблица
4. Фармакокинетические
свойства некоторых фибратов

Основные свойства	Клофи-брат	Безафибрат	Фенофибрат	Гемфиброзил
Всасывание из желудочно-кишечного тракта, %	Полное	Полное	30	90
Время достижения макси­мальной концентрации, ч	3-6	2	4-8	1-2
Связывание с белками крови, %	95-97	94-96	95	95
Т12, час	12-15	2	20-25	1,5

Препараты
этой группы применяют длительно — от
нескольких месяцев до нескольких лет.

Фармакокинетика.
Фармакокинетические
свойства фибратов представле­ны в
табл. 4.

НЛР
встречаются
у 2—15% больных, наиболее часты диспепсические
рас­стройства (тошнота, диарея) и
кожные высыпания; значительно реже
встреча­ются сонливость, лейкопения,
холестаз, развитие миозитов, образование
кам­ней в желчном пузыре.

Клофибрат
(мисклерон,
атромид) был первым эффективным
гипохолесте-ринемическим препаратом,
внедренным в клиническую практику. В
организ­ме он быстро превращается в
парахлорфеноксиизомасляную кислоту,
которая обладает гиполипидемической
активностью.

Эффект клофибрата развивается
через 2—5 дней, он максимально выражен
через несколько недель после нача­ла
приема. Кроме влияния на обмен
липопротеинов, препарат регулирует
ак­тивность системы гемостаза: снижает
агрегацию тромбоцитов, уменьшает
со­держание фибрина и повышает
фибринолитическую активность крови.

Клофибрат метаболизируется в печени с
образованием глюкуронидов, кото­рые
выводятся почками.

НЛР.

В
настоящее время клофибрат не рекомендован
для широкого при­менения, так как,
кроме обычных для фибратов побочных
эффектов, он спо­собен провоцировать
аритмии, желчнокаменную болезнь и
половые расстрой­ства (снижение
либидо). Имеются данные о том, что на
фоне его длительного применения
увеличивается смертность, не связанная
с сердечно-сосудистой патологией, и
повышается частота опухолей
желудочно-кишечного тракта и печени.

Клиническое
применение фибратов второго поколения
показало превос­ходство их
антисклеротического действия по
сравнению с клофибратом и их большую
безопасность при курсовом лечении.

Фенофибрат
(липантил)
и ципрофибрат
(липанор)
наиболее эффективно среди фибратов
снижают уровень холестерина ЛПНП.
Уровень общего холес­терина и
холестерина ЛПНП снижается на 15—25%,
триглицеридов — на 20— 50%, а уровень
холестерина ЛПВП возрастает до 20%.
Фенофибрат оказывает клинически значимое
урикозурическое и антиагрегантное
действие.

Безафибрат
(безамидин,
безалип, холестенорм) по основным
клиническим эффектам схож с перечисленными
выше фибратами.

Гемфиброзил
(гевилон,
инногем, регулип, нормолип). На фоне
длительного применения препарата
уровень триглицеридов снижается на
40—60%, общего холестерина и холестерина
ЛПНП — на 20—23%, содержание холестерина
ЛПВП повышается на 15—20%, а сердечно-сосудистая
смертность снижается на 34%.

1. Фибраты:
   гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат,
   ципро-фибрат.
2. Механизм
   действия: угнетение синтеза ЛОНП, ЛПН
   и увеличение ЛВП.
3. Показания:
   ГТГ, ГТГ + ГХС, гипо-а-холестеринемия,
   сахарный диабет, гиперурикемия.